香精与香料(32)—檀香醇

中文名称:檀香醇

分子式:C15H24O

分子量:220.35

中文同义词:檀香醇;白檀油萜醇;檀香醇对照品;檀香醇标准品;檀香醇(鉴别);白檀油萜醇,檀香脑;檀香醇(白檀油萜醇,檀香脑);檀香脑,Α和Β异构体的混合物CBNumber:CB5254783

CAS号:11031-45-1

FEMA号：3006

英文名称:SANTALOL

英文同义词:SANTALOL; β-Santalol; α and β-SANTALOL; D-α-SANTALOL; CIS-α-SANTALOL; 2-Methyl-5-((1S,2S,4R); Santalol, α-and β-isomers

简介

檀香醇是一种倍半萜类物质，有α型和β型两种同分异构体，两者桥环骨架不同，α型具有三元环结构。α-檀香醇具有环丙烷环，由 Michael'Buffy' Perrett 在 1900 年代发现。檀香醇存在于檀香等檀木的精油中，其主要成分是α-檀香醇，含量占55%，而β-檀香醇占20%。通过水蒸气蒸馏从檀木中提取精油，2002年产量约60吨。

IUPAC名：α-檀香醇(I): (Z)-5-(2,3-Dimethyltricyclol[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-2-methylpent-2-en-1-ol

β-檀香醇(II): (2Z)-2-Methyl-5-[2-methyl-3-methylene-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pent-2-en-1-ol

α-檀香醇主要来源于夏威夷檀香木、太平洋檀香木和澳洲白檀中。气味清新，像是淡淡的丝柏木味。熏香有助于心情稳定，平衡情绪。

α-檀香醇有辅助泌尿系统杀菌的效果，可以促进伤口愈合，帮助皮肤组织再生，缓解皮肤干燥，减少皮肤的红血丝。在调香中可以起到定香的的作用。

在六碳芳香环中的碳键位置不同区分了α和β两种檀香醇的不同，超过二十年树龄的檀香木，α檀香醇会慢慢转变成β-檀香醇。

β-檀香醇主要来源于印度檀香木。气味浓郁、厚重，有点旧家具的臭味。熏香可以帮助人们宁心定神，使人与神明可以沟通，帮助人们回归自我。

β-檀香醇的特性是安抚神经、增进异性的好感、催情的效果，在泌尿系统有利尿的特性，还可以缓解静脉曲张，对于痔疮也有很好的缓解。

檀香醇的有机合成与制备

德国柏林大学的Friedrich W. Semmler在20世纪的前十年间进行了有关分离和鉴定檀香醇的早期研究。不久之后，在1914年，意大利罗马大学的V. Paolini和Laura Divizia发表了一篇非常详细的关于“通过蒸汽蒸馏檀香木来分离檀香油”的文章，文章内容涉及从檀香油中分离出α-和β-檀香醇以及其他成分，并测定了它们的理化属性。

对檀香醇全合成的初步尝试结果是：产物收率极低和/或不确定的产物构型。直到20世纪70年代，有机化学家们才发表了高度立体选择性合成路线。

1970年，后来的诺贝尔化学奖得主Elias J. Corey和他哈佛大学(美国马萨诸塞州剑桥市)的同事们报道了α-檀香醇的两种合成方法：一种是使用改良的Wittig反应在侧链中形成双键，以三环结构的醛衍生物为原料。在另一种方法中，研究人员以三环溴化物为起始原料，并将其连接到丙炔锂上；在将三键还原成烯烃并随后进行官能团修饰之后，以较好的收率制得了α-檀香醇。

1979年，在Fritzsche Dodge和Olcott(美国纽约)的Philip A. Christenson和Brian J. Willis 报道了β-檀香醇及其旋光异构体混合物的立体选择性合成。但是直到2009年，在Firmenich SA(瑞士日内瓦)的Charles Fehr及其同事们才合成了天然(–)檀香醇-对映体。即，关键的步骤是“烯醇的高度选择性铜催化环化片段化反应”。

人类对檀香油的需求量很大；但是天然产物非常昂贵，并且通过化学合成的方式来获得不具成本效益。不过，巴斯夫公司新收购的子公司Isobionics(荷兰Geleen)已经开发出一种生化工艺，可以制备出与天然存在比相同的α-和β-檀香醇。该工艺是利用球形红细菌发酵玉米淀粉衍生的糖来得到目标产物。除了节省了成本(以及避免毁坏檀香树)之外，该公司还使在有廉价糖源的地方生产檀香醇成为可能。

檀香醇的生物合成与制备

像所有的萜类化合物一样，檀香烯和檀香醇是由二磷酸异戊酯（IPP）和二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）合成的，它们是通过植物细胞液中的甲羟戊酸（MVA）途径生成的。法尼基二磷酸酯合成酶（FPS）催化一个分子的DMAPP和两个分子的IPP缩合，产生法尼基二磷酸酯（FPP）。从Santalum species和Cinnamomum camphora中，表征了檀香烯/佛手柑烯合成酶（STS）的多种同工酶。所有这些酶都环化(E, E)-FPP，用于产生檀香烯（包括檀香烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯和外-a-佛手柑烯）。与这些典型的产品混杂的STS不同，来自Clausena lansium的SanSyn使用(E, E)-FPP作为底物，生产檀香烯以及微量的外-a-檀香烯。2009年，在野生番茄Solanum habrochaites中发现了一个新的檀香烯生物合成途径。其中，据报道，一个(Z,Z)-FPP合成酶（zFPS）负责从DMAPP和IPP生成(Z,Z)-FPP，而SBS使(Z,Z)-FPP环化，从而得到a-檀香烯、表-b-檀香烯、内-a-佛手柑烯、外-a-佛手柑烯和内-b-佛手柑烯（表2）。有趣的是，来自S. album的SaSSy被发现不仅能够环化(E,E)-FPP产生a-山茶烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯和外-a-佛手柑烯，而且能够将(Z,Z)-FPP转化为a-檀香烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯、内-a-佛手柑烯和（Z）-b-法尼烯。[1]

图2 植物体中檀香烯和檀香醇的生物合成途径。IPP：二磷酸异戊酯；DMAPP：二甲基烯丙基二磷酸；eFPS：(E,E)-法尼基二磷酸合成酶；(E,E)-FPP：(E,E)-法尼基二磷酸；STS：山茶烯/伯格罗丁合成酶；CYP：细胞色素P450单氧化酶；CPR：细胞色素P450还原酶。[1]

S. cerevisiae通过MVA途径合成IPP和DMAPP。在这一途径中，ERG10（乙酰乙酰-CoA硫醇酶）催化两分子乙酰-CoA的缩合，生成一分子乙酰乙酰-CoA，由ERG13（HMG-CoA合成酶）转化为3-羟基-3-甲基-谷氨酰胺（HMG-CoA）。随后，HMG-CoA被HMG1或HMG2（HMG-CoA还原酶）还原，产生核心中间体甲羟戊酸，通过ERG12（甲羟戊酸-5-激酶）、ERG8（磷酸甲羟戊酸激酶）和ERG19（甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶）相继催化的一系列转换，从中产生IPP。最后，在IDI1的催化下，IPP和DMAPP之间实现可逆转换。然后在ERG20（FPP合成酶）的催化下从DMAPP和IPP合成FPP。如上所述，通过在S.cerevisiae中引入外源STS、CYPs和细胞色素P450还原酶（CPRs），可以重建檀香烯和檀香醇的生物合成途径。为了增加IPP和DMAPP的供应，人们在优化S. cerevisiae的MVA途径方面做了很多努力。HMG-CoA的还原是MVA途径的主要限速步骤。HMG1和HMG2都含有一个锚定跨膜结构域和一个催化结构域，过量表达截短的HMG1（tHMG1，HMG1的催化结构域）已被报道为提高大鼠萜类生产的有效策略。转录因子UPC2在激活MVA途径的基因成员的表达方面起着关键作用，其突变体UPC2-1的过度表达可以提高MVA途径的效率。因此，tHMG1、UPC2-1和ERG20经常被过量表达，以提高S.cerevisiae生产檀香烯和檀香酚的效率。

图3 在S. cerevisiae中重建檀香烯和檀香醇的生物合成途径。红色和蓝色箭头分别代表内源酶和外源酶的催化步骤。短线箭头：被抑制的步骤。HMG-CoA，3-羟基-3-甲基-月桂酰-CoA；ERG10，乙酰乙酰-CoA硫醇酶；ERG13，HMG-CoA合成酶；tHMG1，截短的HMG-CoA还原酶；ERG12，甲羟戊酸-5-激酶。ERG8，戊二烯酸磷酸酯激酶；ERG19，戊二烯酸焦磷酸酯脱羧酶；ERG20，（E，E）-FPP合成酶；ERG9，角鲨烯合成酶；SaSSy，S.album 檀香烯/佛手柑烯合成酶; CYP736A167, S. album 细胞色素 P450 单氧合酶; SaCPR2, S. album NADPH-细胞色素 P450 还原酶。

应用

檀香醇在香精配方中有良好的定香作用，适用于高档的素心兰、铃兰、香石竹、檀香、龙涎香及木香、重型东方香型等香料中。与许多膏香如防风根、没药、吐鲁、秘鲁等极为协调。用于食用配方比原油更好些。主要用于各类花果香精。还可以用以配制坚果、树莓等香精。

化学性质

几乎无色至微黄色稠厚液体。相对密度0.965-0.975，折射率1.5060-1.5090，闪点100℃以上，溶于4体积70%乙醇及油质香料。有甜而温和的木香，α型的香气更为愉快，通常是α、β型的混合物。香气α、β-型均非常持久。

药理活性

α-和β-檀香醇(檀香醇异构体)是檀香中含量最丰富的倍半萜，具有令人愉悦的香味和广谱生物活性。本研究旨在利用体内模型秀丽隐杆线虫的遗传可追溯性，探讨α-和β-檀香醇的抗衰老和抗聚集机制。结果表明，檀香醇异构体可延缓衰老，改善健康寿命，抑制毒性淀粉样蛋白-β (Aβ1-42)的聚集和多聚谷氨酰胺重复序列(Q35, Q40和HtnQ150)在线虫阿尔茨海默病和亨廷顿病模型中的作用。遗传研究，报告基因表达，基于RNA的反向遗传方法(RNA干扰/RNAi)，基因表达分析表明，檀香醇异构体通过依赖RTK/Ras/ mapk的信号转轴选择性地调节SKN-1/Nrf2和EOR-1/PLZF转录因子，从而触发多种抗氧化剂和蛋白聚集抑制基因(gst-4、gcs-1、gst-10、gsr-1、hsp-4和skr-5)的表达。它可以延长寿命，帮助减少年龄引起的蛋白质氧化和聚集。我们相信，这些发现将进一步促进α-和β-檀香醇成为下一代长寿和抗聚集分子，使寿命更长、更健康。[2]

我们之前的研究表明，檀香油的主要成分α -檀香醇通过引起细胞凋亡的方式抑制体外培养的前列腺癌细胞的生长，但其细胞死亡的机制尚未完全阐明。本研究通过培养LNCaP和PC-3人前列腺癌细胞，探讨PI3K/Akt/survivin通路在α -檀香醇诱导的细胞凋亡中的作用。α -檀香醇(20、40 μM)治疗前列腺癌细胞后，survivin和p-AKT (s-473)表达下调，survivin酶联免疫吸附试验结果显示，survivin总水平显著降低。此外，药物抑制剂LY294002抑制PI3K-Akt通路可促进α -檀香醇诱导的凋亡细胞死亡，这取决于细胞活力、细胞形态、活化caspase-3活性以及cleaved PARP表达、cleaved caspase-3水平。总之，本研究为α -檀香醇诱导细胞死亡的分子通路提供了新的视角，并揭示了α -檀香醇靶向Akt/Survivin通路诱导细胞死亡，并且在该通路的已知抑制剂存在下，细胞死亡增加。[3]

首先采用96孔微量滴定板分析法进行抗酪氨酸酶活性测试，该方法选择蘑菇酪氨酸酶（一种用于筛选和表征潜在酪氨酸酶抑制剂的流行靶酶）。结果显示檀香精油具有抗酪氨酸酶活性(IC50, 174 µg mL-1)，其效力与黄酮类化合物熊果苷(IC50, 149 µg mL-1)相当。（说明：熊果苷为护肤品中常见美白活性成分，它同样可抑制酪氨酸酶活性。）薄层色谱-生物自显影（TLC-bioautography）实验表明，檀香精油的主要成分α-檀香醇对酪氨酸酶活性具有抑制作用。然而，还不能确定第二丰富的成分β-檀香醇是否是抑制酪氨酸酶的活性成分。进一步与参比化合物对比发现，α-檀香醇（50 µg mL-1）对酪氨酸酶的抑制作用比曲酸(1 µg mL-1)高约2.5倍。96孔微量滴定板分析显示了檀香精油的抗胆碱酯酶潜力，且其对AChE的抑制能力（IC50, 4.8 µg mL-1）比对BChE的抑制能力（IC50, 58 µg mL-1）高11倍。薄层色谱-生物自显影（TLC-bioautography）实验表明，檀香精油中除α-檀香醇外，其他成分均无抑制作用。α-檀香醇在50 µg mL-1时对胆碱酯酶的抑制作用与毒扁豆碱(1 µg mL-1)相当，甚至更强。檀香精油及其主要成分α-檀香醇具有抗酪氨酸酶和抗胆碱酯酶活性，在治疗阿尔茨海默氏病以及皮肤美白方面具有很大的应用潜力。综上所述，α-檀香醇具有作为酪氨酸酶抑制剂和胆碱酯酶抑制剂的组合药理学潜力。[4]

东印度檀香油已被广泛用作阿育吠陀的药物，具有多种药理特性。然而，东印度檀香油对氧化应激引起的损害的抗氧化和抗应激效力仍未得到探索。因此，本研究旨在研究从人工种植的Santalum album L.的心材中提取的精油（SEO）的体外和体内抗氧化和压力保护特性。SEO是通过传统的流式蒸馏法提取的，其化学成分通过气相色谱-质谱（GC-MS）分析测定。通过GC-MS鉴定了19种化学成分，占总油量的96.81%。主要成分是α-檀香醇（41.77%）、β-檀香醇（18.02%）、(Z)-α-反式佛手甘醇（8.50%）、(Z)-澳白檀醇（6.57%）和表β-檀香醇（5.78%）。体外研究结果表明，SEO具有良好的抗氧化活性，因为它能够抑制细胞内活性氧（ROS）的产生，扭转形态学上的损伤，并有效地提高神经细胞在氧化应激条件下的生存能力。此外，SEO明显提高了超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化酶活性。Western blotting结果进一步证实，SEO可能通过激活核因子-红细胞2-相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）的抗氧化机制来保护神经细胞免受氧化损伤。SEO对尹秀丽杆线虫也表现出强烈的体内抗氧化和压力调节活性。SEO不仅对氧化应激起保护作用，而且还延长了mev-1突变体尹秀丽杆线虫的寿命，该突变体由于过度产生ROS而导致寿命缩短。这些数据证实，SEO可能通过直接清除自由基和激活抗氧化防御系统，在体外和体内发挥了强大的抗氧化和压力调节活动。这些研究结果表明，SEO具有作为抗氧化剂来源的潜力，可用于治疗由氧化应激引起的一些变性和疾病状况。[5]

提出了从人工种植的S. album树木中提取的SEO的抗氧化和压力保护功效。SEO的直接抗氧化活性分别抑制了人类神经细胞和优雅动物中ROS介导的细胞凋亡和生存率下降。除了直接的抗氧化活性外，SEO还能提高抗氧化酶的活性，并明显降低神经细胞在氧化应激条件下的脂质过氧化水平。此外，SEO可能通过Akt介导的Nrf2依赖性抗氧化途径来抵御体外和体内的压力。[5]

檀香在全世界的传统医药系统中被大量提及。本研究的目的是评估檀香油及其主要成分α-檀香醇的体内抗高血糖和抗氧化潜力。体内抗高血糖实验是在四氧嘧啶诱导的糖尿病雄性瑞士白化病小鼠模型中进行的。体内抗氧化实验是在D-半乳糖介导的氧化应激诱导的雄性瑞士白化病小鼠模型中进行的。腹腔注射α-檀香醇（100毫克/公斤体重）和檀香油（1克/公斤体重）一周后，将四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的体重、血糖、血清胆红素、肝糖原和脂质过氧化物含量等参数调节到正常血糖水平。同样，腹腔注射α-檀香醇（100毫克/公斤体重）和檀香油（1克/公斤体重）两周，可以调节血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、游离巯基、蛋白质羰基、一氧化氮、肝脏过氧化脂质含量和d-半乳糖介导的氧化压力诱导的小鼠的抗氧化能力等参数。此外，据观察，α-檀香醇的有益作用得到了很好的补充，与檀香油中存在的其他成分不同，从而表明这种传统使用的生物资源的生物活性具有协同作用。[6]

参考文献：

[1] Zha, Wen-long, Zi, Jia-chen. Advances in biotechnological production of santalenes and santalols. Chinese Herbal Medicines, 2021, 13, 90-97.

[2] Amirthalingam Mohankumar, Duraisamy Kalaiselvi, Govindhan Thiruppathi, Sivaramakrishnan Muthusaravanan, Sundararaj Nivitha, Corey Levenson, Shinkichi Tawata, and Palanisamy Sundararaj. α- and β-Santalols Delay Aging in Caenorhabditis elegans via Preventing Oxidative Stress and Protein Aggregation. ACS Omega 2020 5 (50), 32641-32654.DOI: 10.1021/acsomega.0c05006.

[3] Ajay Bommareddy, Danielle McGlynn, Marissa Lewis, Lauren Lockus, Jonathan Seward, Ka Lok Hong, Adam L. VanWert, Chandradhar Dwivedi,Akt/survivin pathway inhibition enhances the apoptotic cell death-induced by alpha-santalol in human prostate cancer cells, Fitoterapia,2020,143,104552,DOI:10.1016/j.fitote.2020.104552.

[4] Misra BB, Dey S. TLC-bioautographic evaluation of in vitro anti-tyrosinase and anti-cholinesterase potentials of sandalwood oil. Nat Prod Commun. 2013 Feb;8(2):253-6.

[5] A., Mohankumar; D., Kalaiselvi; C., Levenson; G., Shanmugam; G., Thiruppathi; S., Nivitha; P., Sundararaj. Antioxidant and stress modulatory efficacy of essential oil extracted from plantation-grown Santalum album L.. Industrial Crops and Products, 2019, 140, 111623. DOI:10.1016/j.indcrop.2019.111623

[6] Biswapriya B. Misra, Satyahari Dey, Evaluation of in vivo anti-hyperglycemic and antioxidant potentials of α-santalol and sandalwood oil, Phytomedicine, 2013, 20(5),409-416,DOI: 10.1016/j.phymed.2012.12.017.