香精与香料(43)-百里酚与百里香

Thymol 是存在于精油中的主要单萜酚，该精油从属于唇形科的植物以及诸如马鞭草科，玄参科，毛茛科等其他植物中分离出来。Thymol 具有抗氧化，抗炎，抗菌和抗真菌作用。

百里酚（又名5-甲基-2 -(1 -甲基乙基)苯酚）

背景及概述

百里酚，学名5-甲基-2-异丙基苯酚、3-羟基对异丙基甲苯。白色晶体，有芳香气味。相对密度0.979，熔点 48～51℃，沸点233℃，折光率 1.5227。稍溶于水、溶于乙醇、二硫化碳、氯仿、冰醋酸、乙醚和挥发性油等。百里酚用途十分广泛，是一种常用的食用调味香料、防腐剂、杀菌剂和抗氧化剂，同时也是合成许多化学品的初级原料，例如百里酚加氢合成薄荷醇。百里酚的来源主要有两种：一种是从天然产物（百里香油、牛至油、罗勒油）中提取，另外一种是人工合成获得。

由于天然资源有限且提取成本和环境压力较高，目前主要是以人工合成百里酚为主。人工合成百里酚的方法主要有以下几种：

（1）以发烟硫酸为催化剂催化间甲酚和异丙醇经过磺化和烷基化制备百里酚。但是发烟强酸硫酸腐蚀性太强，该工艺不够环保。

（2）以十氢萘为溶剂，将α-蒎烯催化氧化后再经催化裂解制备百里酚。该工艺反应步骤多，而且产率低。

（3）由香茅醇催化闭环后，经催化脱氢制备百里酚。该工艺反应步骤多，催化脱氢催化剂寿命短，同时上游原料香茅醛来源少。目前研究的焦点主要集中在以间甲酚和异丙醇为原料进行傅-克烷基化反应来制备百里酚。

药理作用

百里酚具有酚类药物作用特点，杀菌防腐对真菌和放线菌有较强作用，对革兰阴性菌作用较弱，杀菌力比苯酚强，对皮肤黏膜刺激性比苯酚小，其毒性约为苯酚的1/10；具有较强感觉麻痹作用。口服百里酚可被肠道完全吸收，在体内约有50%以麝香草醌形式与葡萄糖醛酸和硫酸结合的代谢产物由尿排出。

适应证

百里酚可用于牙根管消毒、牙髓安抚及牙本质过敏的治疗。其油溶液可用于治疗真菌和放线菌引起的皮肤病；内服可驱钩虫和治疗肺放线菌病。

不良反应

口服对胃肠有刺激，吸收后毒性与苯酚相似但比苯酚小，脂肪与乙醇能增加其吸收，使中毒症状加重。可有恶心、腹泻、眩晕、心力衰竭等中毒症状。

注意事项

本品不宜与碘、碱、氧化剂等配伍。

其他应用

百里酚可用于牙膏、爽身粉、漱口水、化妆品等日用香精中。它能与柑橘、薄荷、辛香、草香等食用香精协调。另外百里酚还被大量用于合成薄荷脑。还有最新研究发现在酵母细胞中添加百里酚，可以使酵母细胞壁自行裂解，提高酵母细胞壁中的β-葡聚糖、甘露聚糖含量。在酵母细胞中添加百里酚，不需破除酵母细胞壁，同时，还解决了普通的酵母细胞壁吸附黄曲霉毒素效果差的技术缺陷。在酵母细胞中添加百里酚，可以使酵母细胞壁自行裂解，提高酵母细胞壁中的β-葡聚糖、甘露聚糖含量，酵母细胞壁的多糖可以有效的吸附黄曲霉毒素、能有效降低饲料中的黄曲霉毒素，并且百里酚具有原料易得、价格低廉的特点。

制备

方法1：可以从天然百里香精油中单离得到。

方法2：用合成薄荷醇为原料经催化脱氢制得。第一步是脱氢反应：将薄荷醇加热成蒸气进入脱氢反应器，通过催化剂(事先制备：：将碳酸铜、碳酸镍及硅藻土混合物放入脱氢器，在通入氢气条件下逐渐加热使还原得到Cu-Ni催化剂) 进行脱氢反应生成粗百里酚流出。第二步是精制：将上述粗百里酚冷冻结晶后进行分离，得到粗百里酚结晶，母液分馏回收粗酚。再将百里酚粗结晶加热熔化，加入乙醇，在搅拌下逐渐冷却，形成百里酚晶体，离心分离即可得到纯品。

方法3：以间甲酚和丙烯为原料，在催化剂作用下制得。

方法4：一种百里酚的制备方法，反应原料为间甲酚和异丙醇，制备过程如下：将间甲酚和异丙醇搅拌均匀后，向间甲酚和异丙醇的混合物中加入催化剂，再次搅拌均匀，得到反应物料；将反应物料在功率为200～1000W的微波辐射下、于100～200℃的反应温度下反应0.1～60min后得到目标产物百里酚；其中间甲酚和异丙醇的物质的量之比为1∶0.01～10；催化剂的用量为间甲酚和异丙醇质量之和的1～30%。该路线百里酚的制备方法的反应温度为100～200℃，大大低于现有傅-克烷基化反应制备百里酚的温度；反应时间较短，仅需0.1～60min。

百里酚、百里香精油

英文名：Thyme, ct. Thymol

拉丁学名：Thymus vulgaris ct. thymol

植物科属：唇形科百里香属

产地：西班牙、葡萄牙

萃取部位：开花全株（除根）

萃取方式：蒸馏

百里香适应环境的能力特别强，是唇形科中化学型最多的一属，有两百多种。

百里香家族多是开白色、粉红色或紫色的小花。原产于南欧地区，现于亚洲、俄罗斯与美国等地区亦有栽种。

百里香的使用历史早有许多古文明都有记载。

苏美人燃烧百里香来净化空气，防止传染病的散播；埃及用来制作木乃伊；古希腊人多加入肉类中，有助防腐，也增添烹调香气；

罗马时代的大都会，最怕爆发传染病，会把百里香铺在地上让人踩过；百里香作为香辛料使用的历史，在我国西北地区早已有之；百里香在我国的药用记载可追溯到北宋时期。

在欧洲，百里香是家庭厨房必备的、最受欢迎的香草之一，百里香嫩茎叶常做配菜，花叶也可泡茶。而百里香也是非常受欢迎的蜜源植物之一，百里香蜜浓度较高，香气浓郁。

百里香家族庞大，遍布世界各地，百里香精油会因应产地与环境气候而产生不同的化学成分，百里香大概是芳香植物里化学型最多的，几乎主要的芳香分子大类都可找到相对应的化学型百里香，例如沉香醇、侧柏醇、百里酚、柠檬醛、牻牛儿醇、萜品醇等不同化学型。

一般百里香的花色白或淡紫，百里酚百里香的花朵则是粉紫色。

百里香精油成分富含百里酚，是天然超级抗菌剂；也是百里香家族中阳性能量最大的一个化学型品种。古罗马时代认为百里香可以刺激士兵的勇气，会将百里香别在盔甲上，指的就是这种能量强劲的百里酚百里香。

物理特征：百里酚百里香精油微黄色澄清油体。

气味：调性高，香气程度高，有温暖且强烈呛辣的青草药味。

成分：

①酚：百里酚30.9~74%，香荆芥酚tr~5.9%；

②单萜烯：对伞花烃10.3~37.7%，γ-萜品烯0.9~10.1%；

③单萜醇：沉香醇0.2~9.4%，龙脑+α萜品醇0.9~1.5%，侧柏醇0~3.1%；

④醚：甲基醚百里酚0~1.5%，甲基醚香荆芥酚0~1.4%；

⑤单萜酮：樟脑0~1.7%；

精油成分含量会因产地、收获时间、萃取工艺等原因而有所浮动。

代表芳香成分

百里酚：

又称麝香草酚、异丙基间甲酚。百里酚有强烈的消毒剂气味。百里酚的杀菌力可说是精油中非常强的，略次于肉桂醛，在研究中发现百里酚抑制微生物增加的功效，比一般的消毒水要强大。另外百里酚有结晶化倾向，具有百里酚成分的精油使用久了折后会变得粘稠。

百里酚有极强的抗细菌、抗病毒、抗微菌、防腐功能；能激励机体免疫力系统；具有止痛、麻醉、消炎作用；对人体能促进血液循环，温暖活化，与自由基结合，抗氧化力强；心灵上具有强化意志力功效。

香荆芥酚：

又称香芹酚、异丙基甲苯酚。香荆芥酚和百里酚气味很相似，功效也雷同。同时对人体抗癌能力优异；有筋骨关节止痛；有壮阳功效。

注意：百里酚和香荆芥酚，超过1%就有肌肤刺激性，可能造成发红、过敏。长期口服（四周以上）有肝毒性。

对伞花烃：

是从右旋柠檬烯演变而来，所以是一种过渡成分，放久了会变成香荆芥酚或百里酚，会更刺激肌肤。气味，强劲，带有湿抹布的感觉。

对伞花烃对人体具有纾解关节骨骼疼痛，促进血液循环，温暖关节，风湿关节炎保养功效。

注意：会刺激皮肤，发热发红。

γ-萜品烯：

有鲜嫩的气味，被香水工业用来制作绿色调香水。气味有小树、嫩叶、新鲜多汁，绿色前调，如孩童般的感觉。具有促进神经传导的活泼化，回复到青春鲜嫩的气息的心灵的功效。

注意：百里酚百里香精油具有皮肤刺激性，长期使用具有肝毒性，注意使用时间和用量。孕妇和高血压患者禁用。

百里酚百里香精油的应用十分广泛：

1. 可用于洗涤剂、牙膏、爽身粉、漱口水、化妆品等日化用品中。

2. 可作为医药原料，用于药物制剂。

3. 用于制香料，百里酚是香烟中599种添加剂之一。

4. 百里香精油中单离可得百里酚。

5. 作为防腐剂。

6. 因对食物有优异的抗氧化作用和抑菌性，可食品添加剂。

7. 可用于杀菌、消毒剂原料。

百里酚的药理活性

1、百里香酚的药理特性及分子机制:其治疗潜力及药物开发前景

百里酚，化学上被称为2-异丙基-5-甲基酚，是一种无色结晶的单萜酚。它是百里香属植物中最重要的膳食成分之一。几个世纪以来，它一直被用于传统医学中，并被证明具有多种药理特性，包括抗氧化、清除自由基、抗炎、镇痛、抗痉挛、抗菌、抗真菌、防腐和抗肿瘤活性。本文综述了百里香酚的药理特性及其在生化和分子水平上对心血管、神经、风湿病、胃肠、代谢和恶性疾病的多种治疗作用的科学文献。百里香酚的显著作用主要归因于其抗炎(通过抑制细胞因子和趋化因子的招募)、抗氧化(通过清除自由基、增强内源性的酶和非酶抗氧化剂以及金属离子的螯合)、抗高脂血症(通过提高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低循环和膜稳定中的低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平)(通过维持离子稳态)作用。综述概述了当前的体外和体内数据支持百里酚的治疗活动,挑战关于其用于预防和治疗价值作为膳食补充剂或药理代理人或作为辅助以及目前的治疗药物治疗各种疾病。百里香酚是一种具有潜在治疗潜力、药理特性和分子机制以及药代动力学特性的天然来源，是百里香酚药物开发的潜在研究对象之一。[1]

图1 百里香酚在不同癌症实验模型中的作用示意图。[1]

2、百里香酚精油对动物、鱼、禽健康和生产的有益影响:综述

百里香酚是一种草本食品添加剂，用于提高生产性能指标、提高饲料利用率、提高免疫系统和预防传染病。在动物、鱼类和家禽饲粮中添加含有百里香酚中有效化合物和天然抗氧化剂的药用植物，表明百里香酚在提高生产和繁殖性能、营养物质生物利用度、提高牲畜的免疫力和整体健康，降低各种动物疾病、化学药物副作用和癌症等问题。这些特性可能是由于百里酚具有抗痉挛、抗氧化、抗菌、免疫调节、抗癌和抗炎的作用，通过抑制有害化合物/自由基与细胞生物化合物的相互作用，改变肠道微生物群的能力，并增加消化，营养物质的吸收和代谢。本文综述了百里香酚的化学结构和物理性质、代谢与排泄、作用机制、天然来源及在畜禽营养方面的应用。[2]

图2 百里香酚的作用方式和生物学应用:抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌和促生长特性。[2]

3、百里香酚和百里香精油选择性治疗应用的新见解

百里香酚(2-异丙基-5-甲基苯酚)属于酚类单萜类化合物，主要存在于百里香属植物中。它是百里香精油的主要成分之一。百里香酚和百里香精油在传统医学中长期被用作祛痰、消炎、抗病毒、抗菌和防腐剂，主要用于治疗上呼吸道系统。目前，已知结构的天然植物物质如百里香精油和百里香酚正在寻找新的生物或治疗活性方向。新的研究已经证明了它们的抗菌膜、抗真菌、抗利什曼病(antileishmanial)、抗病毒和抗癌特性。此外，它们的新的治疗配方，如含有这些成分的纳米胶囊，可以在医学实践中有益，并为它们的广泛使用创造机会。百里香酚和百里香精油在医疗保健领域的广泛应用前景广阔，但还需要进一步的研究和分析。[3]

图3 百里酚抗生物膜作用的可能机制。[3]

4、百里酚激活trpm8介导的Ca2+内流以缓解咪喹莫德诱导的小鼠的止痒作用和炎症反应

银屑病是一种高度流行的慢性皮炎，以广泛的皮肤炎症和自发性瘙痒为特征。鉴于目前银屑病治疗的不良反应和药物依赖，迫切需要治疗银屑病的新药。本研究旨在探讨百里香酚对咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病的抗病作用，并阐明其治疗作用的可能机制。百里酚可降低IMQ小鼠的抓痒行为，并通过TRPM8通道激活颈DRG神经元的Ca2+反应。此外，百里酚还能减轻银屑病样皮损，减轻真皮中性粒细胞、树突状细胞(DCs)和Th17细胞的浸润增强。此外，它逆转了皮肤中促炎细胞因子(TNF-α、IL-22、IL-23、IL-17A、IL-17F、IL-17C、IL-6、IL-1β和IFN-γ)和血清中TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A和IFN-γ)表达的上调。结果表明，百里酚能有效改善IMQ引起的瘙痒和银屑病样炎症症状，是一种很有前景的治疗银屑病的药物。

图4 百里香酚对咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病的抗病作用，并阐明其治疗作用的可能机制 [4]

5、香芹酚、百里酚和含有这种单萜的精油对伤口愈合的影响:系统综述

伤口治疗在医疗费用中占相当大的比例，同时也造成严重的社会经济问题。天然物质的使用是伤口愈合新治疗发现的一个来源。因此，本文综述了有关香芹酚和百里香酚或至少含有其中一种化合物的精油的适用性的科学发现，用于治疗伤口。方法在PubMed、SCOPUS、Web ofScience等数据库中以伤口愈合、百里香酚/香芹酚、精油等为关键词进行综述。选定了13项研究进行讨论。在第一阶段，它们表现出对炎症细胞因子、氧化应激和抗菌能力的调节作用。在第二阶段，它们促进了再上皮化、血管生成和肉芽组织的发育。最后，在第三阶段，他们改善胶原沉积，调节成纤维细胞和角化细胞的生长。结论这些化合物具有开发新的伤口修复药物的潜力。然而，这些化合物用于伤口治疗的剂量、疗效和安全性，以及观察这些效应的机制是未来研究的挑战。[5]

图5 百里香酚和香芹酚对伤口愈合的影响。[5]

6、香精油:一种即将取代合成抗菌剂克服抗菌素耐药性

抗菌素耐药性(AMR)是世界上一个正在出现的问题，对我们的社会产生了重大影响。抗微生物药物耐药性使得传统药物对微生物无效，疾病无法治疗。植物源药物被认为是合成药物的安全替代品。这些天然药物的活性成分和混合物已经使用了几个世纪，因为它们容易获得，成本低，而且副作用可以忽略不计。精油(EOs)是芳香植物产生的次生代谢物，用于保护它们免受微生物的侵害。然而，这些EOs及其成分对耐药病原体显示出良好的抗药潜力。与抗生素相比，这些油已被证明是极其有效的抗菌剂。此外，合成药物与EOs或其组分的结合可以提高其疗效。因此，EOs可以作为一种合成抗菌剂的替代品，来消灭顽固的传染性微生物。由于其成分众多，可以与多个靶点相互作用，如破坏细胞质膜或抑制蛋白质合成和外排泵等。本综述旨在提供从不同植物中获得的EOs抗菌活性及其与合成抗菌药物的结合信息。此外，还报道了几种EOs及其组分的抗菌作用机理。[6]

图6 精油成分百里香酚和香芹酚破坏细胞外膜。其结果是由于胞质离子的泄漏和细菌细胞内质子动力的改变而导致细胞裂解。[6]

参考文献

[1] NagoorMeeran Mohamed Fizur, Javed Hayate, Al Taee Hasan, Azimullah Sheikh, OjhaShreesh K.Pharmacological Properties and Molecular Mechanisms of Thymol:Prospects for Its Therapeutic Potential and Pharmaceutical Development.Frontiersin Pharmacology, 2017, 8,  DOI: 0.3389/fphar.2017.00380.

[2] MohamedEzzat Abd El-Hack, Mahmoud Alagawany, Mayada Ragab Farag, Ruchi Tiwari,Kumaragurubaran Karthik, Kuldeep Dhama, Jalil Zorriehzahra & MiladAdel (2016) Beneficial impacts of thymol essential oil on health andproduction of animals, fish and poultry: a review, Journal of EssentialOil Research, 28:5, 365-382, DOI: 10.1080/10412905.2016.1153002

[3] KowalczykA, Przychodna M, Sopata S, Bodalska A, Fecka I. Thymol and Thyme EssentialOil—New Insights into Selected Therapeutic Applications. Molecules.2020; 25(18):4125. DOI: 10.3390 /molecules 25184125

[4] WenWang, Hua Wang, Zhongqiu Zhao, Xiaoqing Huang, Hairong Xiong, Zhinan Mei,Thymolactivates TRPM8-mediated Ca2+ influx for its antipruritic effects andalleviates inflammatory response in Imiquimod-induced mice,Toxicology andApplied Pharmacology, 2020,407,115247,DOI:10.1016/j.taap.2020.115247.

[5] MichelleFonseca Costa , Aimee Obolari Durco , Thallita Kelly Rabelo, Rosanade Souza Siqueira Barreto and Adriana Gibara Guimaraes. Effects ofCarvacrol, Thymol and essential oils containing such monoterpenes on woundhealing: a systematic review. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 71(2019), pp. 141–155. doi: 10.1111/jphp.13054

[6] Rajinder Pal Mittal, AbhilashRana, Vikas Jaitak. Essential Oils: An Impending Substitute ofSynthetic Antimicrobial Agents to Overcome AntimicrobialResistance. Current Drug Targets 19(6). DOI: 10.2174/1389450119666181031122917