香精与香料(66)—香叶醇

香叶醇（英语：Geraniol，又称牻牛儿醇）是一个非环单萜醇类化合物。它是玫瑰油、鲁沙香茅油和香茅油等香精油的主要成分之一，也少量存在于天竺葵和柠檬中。常温下为无色至黄色的油状液体，具有温和、甜的玫瑰花气息，味有苦感。难溶于水，可溶于有机溶剂中。香叶醇及其酯广泛用作日用香精和食用香精，是玫瑰系香精的主剂，用于配制日用产品和食品。

香叶醇的结构式

工业制备

工业上用β-蒎烯高温裂解生产月桂烯，然后使其在低温及氯化亚铜和有机季铵盐催化剂存在下与氯化氢加成，得到月桂烯的一级氯化物。将该氯化物与乙酸钠和含氮碱（如三乙胺）共热，得香叶醇、橙花醇和少量芳樟醇的乙酸酯混合物，经皂化反应水解，再蒸馏并仔细分馏便可得到香叶醇。

天然来源

可以提取出香叶醇的植物有：

唇形科：香薷 Elsholtzia ciliate (Thunb.) Hyland.，全草

香薷，中药名。为唇形科、香薷属植物，直立草本

百合科：大蒜 Allium sativum L.，挥发油

芸香科：芸香草 Cymbopoyon distans (Nees) A. Camus，挥发油

芸香草

牻牛儿苗科：牻牛儿苗 Erodium stephanianum，挥发油

牻牛儿苗

樟科：月桂 Laurus nobilis L.，叶

月桂

芸香科：九里香 Murraya paniculata (L. ) Jack.，叶

九里z香

蔷薇科：玫瑰 Rosa rugosa Thunb.，挥发油

松藻科：刺松藻 Codium fragile (Sur.) Har.，全藻

刺松藻

香叶醇也是山梨酸代谢产物之一。

香叶醇作为基础原料合成其他产物

香叶醇去掉羟基后衍生出的基团称为香叶基（英文：Geranyl），也称牻牛儿基。香叶基焦磷酸（即牻牛儿基焦磷酸，GPP）和香叶基香叶基焦磷酸（即牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸，GGPP）是胆固醇生物合成过程中的重要中间产物。

香叶醇在酸性溶液中被转化为环状单萜α-松油醇。在铜催化剂存在下加热，香叶醇可以重排成香茅醛，香茅醛经还原可得到香茅醇。

香叶醇具有一定的毒性。大鼠口服半数致死量为3.6g/kg。

香叶醇在调香中的应用

香叶醇及其酯类衍生物被广泛用作日用香精，是玫瑰系香精的主剂，可用于草莓、桃、苹果、橘子、菠萝等果香型香精和生姜、肉桂等香型食用香精。也用于制取香叶醇酯（如乙酸香叶酯、甲酸香叶酯）、柠檬醛、香草醛、香草醇、维生素A、紫罗兰酮和羟基香草醛，治疗慢性支气管炎，用作驱蚊剂成分、抗菌剂、香烟添加剂。

理化性质

熔点-15°C

沸点229-230°C(lit.)

密度0.879g/mL at 20°C(lit.)

蒸气密度5.31(vs air)

蒸气压~0.2mmHg(20°C)

FEMA2507|GERANIOL

折射率n20/D1.474(lit.)

闪点216°F

储存条件2-8°C

溶解度water: soluble 0.1g/L at 25°C

形态Liquid

酸度系数(pKa)14.45±0.10(Predicted)

比重0.878～0.885(20/4℃)

颜色Clear colorless to pale yellow

水溶解性PRACTICALLY INSOLUBLE

JECFANumber1223

Merck14,4403

BRN1722456

稳定性Stable. Combustible. Incompatible withstrong oxidizing agents.

InChIKeyGLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-NCAS

数据库106-24-1(CASDataBaseReference)

NIST化学物质信息2,6-Octadien-1-ol,3,7-dimethyl-,(E)-(106-24-1)

EPA化学物质信息trans-Geraniol(106-24-1)

香气概述

香叶醇的气味是盛开的玫瑰气味，在香水工业中是主要的增甜剂，也是假玫瑰精油的主要成分。因此很多无良商家用天竺葵冒充玫瑰精油。香薰香叶醇就好像炙热的爱情，激情火辣不失娇媚，是勇往直前的爱情勇士。香叶醇的特性突出，抗微菌的能力是所有单萜醇里最好的，因此病毒感染的皮肤疱疹使用反式牻牛儿醇很有效。

来源

香叶醇主要来源于天竺葵，玫瑰，玫瑰草、爪哇香茅、蜂香薄荷，在高等级的佛手柑、快乐鼠尾草、芫荽、尤加利、永久花、薰衣草、柠檬草、香蜂草、百里香、野橘、依兰依兰精油中也含有少量的香叶醇。

含量分析

醇的总含量(以香叶醇计)按总醇量测定法(OT-5)测定。所取试样量为1.2 g。计算中的当量因子(e)取77.13。

毒性

ADI 0～5mg/kg(CE)。LD50 3600mg/kg(大鼠，经口)。GRAS(FDA§182．60，2000)。

使用限量

FEMA(mg/kg)：软饮料2.1；冷饮3.3；糖果10；焙烤食品11；布丁类2.0；胶姆糖0.80～2.9；裱花层1.0。

化学性质

无色至黄色油状液体。具有温和、甜的玫瑰花气息，味有苦感。溶于有机溶剂，微溶于水。

用途

广泛用于花香型日用香精，也可制成酯类香料，入药用于抗菌和驱虫

用途

GB2760—96规定为允许使用的食用香料。主要用以配制苹果、桃、杏、李、草莓、柠檬、姜、肉桂、肉豆蔻和蜂蜜等香精。用途是一种天然香精香料，可用来制作香水，也可用作合成维生素E的原料

用途

是重要香料之一。常与香茅醇、苯乙醇共用，是各类玫瑰香精和配制香叶油的基本香料，广泛应用于花香香精，特别是玫瑰。也可限量用于晚香玉、香罗兰、金合欢、Chemicalbook橙花、紫罗兰、桂花、依兰、香石竹、玉兰等香精中。还可适量用于苹果、杏子、草莓、悬钩子、李子、桃子、蜂蜜、樱桃等香型的食用香精中。

用途

香叶醇为玫瑰系香精的主剂，又是各种花香香精中不可缺少的调香原料，也可看作增甜剂，还可用于配制食品，香皂，日用化妆品香精。从天然精油中制取的产品，配制食品，日用化妆香精用时，含香叶醇大于90%，配制香皂香精用时，含香叶醇大于80%。工业品香叶醇和橙花醇是制造香草醇，香草醛、柠檬醛、羟基香草醛、紫罗兰酮和维生素A的原料，用香叶醇合成的各种酯，也是很好的香料。

香叶醇的生物合成

1、工程大肠杆菌高效转化香叶醇

单萜香叶醇(3,7-二甲基- 2,6 -辛二烯-1-醇的反式异构体)，从花中释放出来，广泛应用于香水、制药等行业。香叶醇作为汽油的替代品，其吸湿性低、能量含量高、挥发性较低，优于乙醇。香叶醇是由香叶酰二磷酸(GPP)合成的，GPP在植物中由甲羟戊酸(MVA)途径或甲基赤藓醇磷酸途径合成。然而，虽然香叶醇的经济价值很高，但如果它只能从植物中自然提取，浓度很低，将极大限制了其开发和应用。因此，通过微生物宿主的代谢工程可以产生大量的增值产品。与植物不同，微生物通常不携带一种特定的GPP合酶(GPPS)，也不能制造单萜，只有少数酿酒酵母菌能够制造单萜(5 mg/L)。近年来，香叶醇已成功地在大肠杆菌和酿酒酵母中异源合成。金合欢基二磷酸合酶(FPPS)的突变允许GPP在含有单萜合酶的重组微生物中释放用于单萜合成。最近的一项研究表明，在没有外源香叶醇合成酶的情况下，突变的FPPS在酵母中积累GPP，可能通过内源性去磷酸化作用使香叶醇形成。即使在大肠杆菌中没有特定的GPPS或突变的FPPS，也可以通过过表达罗勒属(Ocimum basilicum)香叶醇合成酶(GES)来生成香叶醇，尽管GPP的释放机制尚不清楚。通过FPPS突变体与酿酒酵母GES的共同过表达，培养7天后获得5 mg/L香叶醇。通过过表达MVA途径的关键限速酶，同时携带调控基因MAF1和GES的酿酒酵母在培养48 h后，香叶醇的产量进一步提高到36.04 mg/L。到目前为止，香叶醇脱氢酶突变体大肠杆菌在培养48 h后，通过全MVA途径和GES产生的香叶醇最大值为182.5 mg/L。然而，对于工业应用来说，滴度仍然太低。

此外，香叶醇通常会在芳香植物中转化为其他萜类物质，从而影响蒸馏精油的品质。香叶醇脱氢酶催化柔花香叶醇转化为反式柠檬醛。类似地，一些葡萄酒酵母可以改变游离萜类成分，尽管它们只有有限的能力来生产单萜类化合物。酿酒酵母能够在OYE2酶的催化下将香叶醇转化为香茅醇，而ATF1醇乙酰转移酶参与了酿酒酵母发酵过程中香叶醇的乙酰化。与酵母的广泛研究不同，香叶醇在大肠杆菌中的生物转化很少被提及，直到最近，香叶醇在大肠杆菌中被YjgB酶脱氢和异构化成其他香叶醇(橙花醇、神经醛和香叶醇)。

因此，Liu等创造了一种有效的香叶醇生物合成菌株，并开发了一种新的高效发酵策略来提高香叶醇的产量。此外，我们还观察到在大肠杆菌中香叶醇和醋酸香叶醇之间的相互转化。对乙酸香叶酯水解成香叶醇的机理进行了研究和控制，进一步提高香叶醇的产量。

图1 通过本研究中使用的甲羟戊酸(MVA途径)产生香叶醇。参与该途径的酶：MvaE、粪肠杆菌乙酰CoA: 乙酰基转移酶/HMG-CoA还原酶；MvaS，粪肠杆菌HMG-CoA合成酶；ERG12，酿酒酵母甲羟戊酸激酶；ERG8，酿酒酵母磷酸丙二酸激酶；ERG19，酿酒酵母甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶；IDI1，酿酒酵母IPP异构酶；GPPS2，大叶香叶酰基二磷酸合成酶；GES, O. basilicum 合成酶被优化为大肠杆菌的首选密码子使用。途径中间体：A-CoA，乙酰coa；AA-CoA acetoacetyl-CoA；β- hydroxymethylglutaryl-CoA；Mev-P，甲羟戊酸5-磷酸；Mev-PP，甲羟戊酸式焦磷酸钠；IPP焦磷酸异戊烯基，DMAPP焦磷酸二甲基烯丙基，GPP香叶酰二磷酸

2、谷氨酸棒状工程杆菌生产香叶醇

香叶醇是一种单萜醇，在食品、化妆品和保健中有多种应用。谷氨酸棒状杆菌是一个潜在的平台萜类生产，因为它承载甲基赤藓糖醇磷酸途径。为了将谷氨酰胺C. glutamicum转化为香叶醇，分别表达了两种不同的截断香叶醇合成酶(GESs)，表达该截断香叶醇合成酶的菌株LX02 (tVoGES)产生0.3 mg/L的香叶醇。然后，将3个香叶酰二磷酸合成酶(GPPSs)与tVoGES联合表达，以提高香叶醇的产量。香叶醇的产量均高于菌株LX02。菌株LX03与tVoGES共表达ERG20F96W-N127W (ERG20WW)的产量最高，为5.4 mg/L。随后，通过共同过表达1-脱氧-d -木酮糖-5-磷酸合酶(dxs)和异戊基二磷酸异构酶(idi)，菌株LX03的产量进一步提高到12.2 mg/L。最后通过发酵优化，香叶醇的产量提高到15.2 mg/L。据我们所知，这是谷氨酰胺工程生产香叶醇的首次报道，可为其他单萜的生产研究提供参考。

图2 谷氨酰胺棒状杆菌中香叶醇的生物合成途径(黑色箭头表示内源性途径，蓝色箭头表示外源性香叶醇合成步骤)。甘油醛3 -磷酸G-3-P;PA,丙酮酸;DXP 1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸;MEP,2-C-甲基-d-赤藓醇-4-磷酸；IPP,异戊烯基焦磷酸；二甲基丙烯基焦磷酸 DMAPP；GPP,香叶基二磷酸；FPP,法尼基焦磷酸；香叶香叶基焦磷酸 GGPP；GES，编码香叶醇合酶；GPPS，编码香叶酰焦磷酸合酶；dx，编码1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸合酶；Idi，编码焦磷酸异戊烯基异构酶；编码植物烯合酶的crtB和crtB2；以及编码GGPPS的idsA和crtE)

香叶醇的药理活性

1、香叶醇的药理作用综述

香叶醇(Geraniol，简称GE)是一种非环类异戊二烯类单萜类化合物，从香樟、缬草等多种芳香植物的精油中分离得到。从植物分离中提取的香叶醇来源有限，不能满足香精香料工业的巨大需求，需要通过生物技术最大限度地提高香叶醇的产量。香叶醇的多种活性表明，香叶醇可以作为一种很有前途的药物来治疗各种疾病。为了评价香叶醇在临床试验中的应用潜力，本文对香叶醇的药理作用进行了综述。从PubMed、ScienceDirect、Springer和Wiley数据库检索的出版物被收集并总结了过去6年的文献。然后，从香叶醇的抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、保肝、保心、保神经等药理作用等方面探讨了香叶醇的潜在应用。因此，本文旨在为香叶醇的药理活性提供证据，为香叶醇作为一种临床应用候选药物的进一步开发提供依据。

(1)、细胞毒性和抗肿瘤活性

GE对各种类型的癌症具有细胞毒性和抗肿瘤活性。结肠癌是全球第四大癌症致死原因。最近的一项研究表明，GE能显著抑制结肠癌细胞株colo-205的细胞生长，IC50值为20µM。DAPI染色显示GE可诱导细胞凋亡，Western blot检测证实GE可上调Bax，下调Bcl-2。Bax是一种促凋亡的调节因子，Bcl-2是一种抗凋亡的调节因子。此外，GE诱导colo-205细胞的DNA损伤和细胞周期阻滞。子宫内膜癌是世界范围内女性常见的癌症。寻找治疗子宫内膜癌的新药物是一项值得研究的课题。最近的研究表明，GE治疗和预处理可通过抑制n-甲基-n'-硝基-n-亚硝基胍(150 mg/kg)诱导的雌性Wistar大鼠模型的癌基因和激活抑癌基因来抑制子宫内膜癌。GE的抑制作用在预处理组更为有效。Real-time PCR结果显示GE抑制K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin的转录，Western blot结果显示GE增加磷酸酶、PTEN、孕酮受体和E-cadherin蛋白的表达。MAPKs包括JNK、p38和ERKs。K-ras、MAPK、PI3K和β-catenin是癌基因，PTEN、孕酮受体和E-cadherin是肿瘤抑制基因。从血管瘤中分离得到的内皮瘤细胞株eEND2容易生成血管。最近的一项研究显示，GE对内皮瘤细胞株eEND2具有抗血管生成作用。GE抑制内皮样eEND2细胞的迁移活动，同时抑制PCNA的表达。此外，GE可阻断VEGF/VEGFR-2信号的转导。VEGF促进癌细胞的血管生成。对血管生成的影响在体内得到验证:GE给BALB/c小鼠通过减弱VEGFR-2表达，减少ki67阳性细胞和cd31阳性微血管的数量。

原发性肝癌是全球第三大癌症死亡原因。从天然产物中分离得到的化合物对肝癌细胞具有细胞毒性作用。在Hep-G2肝细胞中，GE通过促进细胞凋亡发挥抑制作用。同时，GE抑制HMGCR蛋白和mRNA的表达，导致胆固醇生成减少。在GE对肝细胞增殖的影响方面，GE可显著抑制Hep-G2的增殖，其浓度可低至5µg/mL。此外，GE对二乙基亚硝胺相关肝癌的发生也有抑制作用，这可以通过降低血清中AST和ALT水平得到证实。此外，GE对PCNA和gst阳性面积比均有抑制作用。

肺癌是全世界男性的第一大死亡原因，女性的第三大死亡原因。裸鼠口服25、50和75 mmol/kg GE可通过增加细胞凋亡抑制肺癌细胞生长。后来的研究表明，GE下调HMGCR水平，降低膜结合Ras蛋白量，导致胆固醇生成减少。通过GE对甲羟戊酸途径的抑制作用，A549肿瘤细胞的增殖受到抑制，细胞凋亡得到促进，而正常细胞中GE对细胞生存没有任何抑制作用。

口腔癌占全世界癌症的2-3%，但其存活率很低。因此，寻找一种治疗口腔癌的新型候选药物已迫在眉睫。在4NQO诱导的小鼠癌症模型中，GE作为一种化学预防剂降低了口腔癌的发病率。在本模型中，GE通过NF-κB通路降低未成熟和成熟肥大细胞的密度，下调下游炎症介质(如TNF-α、IL-1β、COX-2和iNOS)的表达。另一项研究表明，在4NQO诱导的小鼠模型中，口服200 mg/kg GE的抑制作用有效，导致Nrf2通路和药物代谢酶受到抑制。

在西方国家，胰腺癌是癌症死亡的第四大原因。越来越多的证据表明，天然产物对胰腺癌细胞具有细胞毒性作用。在BXPC-3人胰腺癌细胞中，GE以剂量和时间依赖性的方式显著抑制增殖和诱导凋亡。在吉西他滨(gemcitabine)治疗前用GE预处理24小时，BXPC-3细胞表现出最大的抑制。本研究还发现，GE通过诱导ROS的产生和下调酪氨酸激酶的磷酸化来抑制前列腺癌细胞的增殖。

前列腺癌仍然是美国人死亡的第一大原因。在前列腺肿瘤细胞中，GE通过下调转录因子E2F8的表达来抑制生长和生存。通过抑制这一关键的细胞周期控制因子，改变了参与细胞周期的基因表达谱，E2F8抑制通过诱导G2/M阻滞对细胞生长产生抑制作用。

在过去的几十年里，皮肤癌的发病率一直在增加。因此，确定一种治疗皮肤癌的新药物是很有价值的。最近的报道表明，GE显著抑制DMBA/TPA介导的瑞士白化病小鼠皮肤肿瘤的发生。GE抑制Ras/Raf/ERK1/2信号通路，诱导细胞凋亡。

(2)、抗炎和抗氧化活性

抑制炎症反应和氧化应激可防止器官受损，尤其是大脑。GE可显著降低TPA引起的LPO和炎症反应。进一步研究表明，GE促进炎症细胞代谢，增加GSH含量，刺激抗氧化酶活性。此外，GE对p38MAPK活性的改变有抑制作用，减轻了TPA引起的NF-κB和COX-2的表达变化。另一项研究也表明GE可以通过抑制COX-2来抑制炎症。GE通过刺激IL-10的产生，对帕米膦酸钠诱导的炎症反应有抑制作用。此外，GE对单核细胞没有毒性作用，也不影响TNF-α的产生。

一项研究对Wistar大鼠经GE治疗后的生化指标和肝脏氧化应激进行了测试，结果表明GE在芳香疗法中可作为一种抗氧化剂。GE给药与总胆固醇水平呈负相关，但血糖、三酰基甘油蛋白和尿素水平无差异。GE处理的大鼠表现出GSH过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性的增加，导致更多的过氧化物在肝脏中积累。GE可通过促进氧化应激来上调ALT活性，但对AST活性无显著影响。GE也被证明可以保护仓鼠免受ad引起的异常。100 mg/kg GE处理ad诱导的仓鼠，其机制包括减轻脂质谱和内皮功能标志物的变化，促进抗氧化酶活性，减轻LPO标志物和Nrf2表达的变化。组织学上，GE通过增加Nrf2活性负向影响氧化应激。同时，GE具有抗炎、抗氧化作用。

溃疡性结肠炎严重损害患者的生活质量，迄今为止，没有明确的标准护理被证明对这一适应症有效。GE能减少DSS引起的肠道损伤，这反映在结肠长度和大便一致性等疾病活动指数评分上。GE预处理对结肠组织中促炎细胞因子数量和髓过氧化物酶活性有抑制作用。GE下调下游目标促炎酶的表达，但上调抗氧化分子:抑制GSH和超氧化物歧化酶活性，阻止LPO和亚硝酸盐的增加。

GE口服可通过减轻2-乙酰氨基芴诱导的氧化应激、炎症、增生和凋亡等组织损伤来保护肝癌组织。此外，GE能恢复受损的肝组织结构。在分子机制上，GE降低了组织LPO，但提高了过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和超氧化物歧化酶的活性。GE抑制了caspase-3、caspase-9、COX-2、NF-κB、PCNA、iNOS和VEGF的表达，显著降低了DNA的崩解。GE还可通过抑制内脏脂肪、降低空腹血糖和血糖偏移来降低met诱导的炎症和自由基损伤。

另一项研究表明，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，GE可以预防结肠炎相关的生态干扰，并降低炎症系统，提示GE可以改善结肠炎的临床症状。此外，研究表明，GE减弱了COX-2在肠壁的表达。采用脊髓损伤大鼠模型研究GE抗炎抗氧化作用的机制，结果表明，250 mg/kg/d GE处理大鼠4周后，可显著降低脊髓含水量，提高Beattie和Bresnahan评分。此外，GE对炎症和氧化应激的抑制作用是通过减弱NF-κB和p38 MAPK通路介导的。

(3)、抑菌活性

白念珠菌是一种致人免疫功能低下的真菌致病菌，具有较高的致死率。最近的一项研究表明，GE治疗可减弱白色念珠菌和非白色念珠菌的活性。口服GE对病原菌生物膜形成和菌丝形态形成有抑制作用。GE通过下调质膜ATP酶活性和降低麦角甾醇水平来破坏细胞壁功能。GE通过促进钙调神经磷酸酶信号突变体的敏感性，同时增强对钙调神经磷酸酶过表达菌株的耐药性来抑制真菌的增殖。此外，GE破坏线粒体功能，破坏铁稳态，减轻遗传毒性。另一项研究表明，GE对白色念珠菌的最低抑菌浓度为16µg/mL，且其抑菌作用呈浓度依赖性。形态干扰试验表明，GE对伪菌丝和衣原体孢子的形成有抑制作用。红色毛癣菌是慢性皮肤病中最常见的真菌之一。GE可通过其抗真菌活性治疗皮肤的红色结核菌感染。高浓度GE能抑制菌丝和真菌的生长，也能抑制分生孢子的萌发。GE主要通过胞内物质的泄漏和抑制麦角甾醇的生物合成来破坏胞壁和细胞膜。

(4)、护肝效应

通过口服200 mg/kg GE可减轻蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎。在该模型中，GE对肝脏的组织学评分、纤维化和凋亡均有抑制作用。在分子水平上，GE抑制血清中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的活性。GE通过抑制肝脏线粒体ROS、线粒体电子传递链酶活性和线粒体DNA含量来保护肝脏线粒体功能。此外，GE能减弱丙二醛和3-硝基酪氨酸的形成，抑制肝脏中iNOS和细胞色素P450 2E1的表达。GE对肝脏炎症有抑制作用，抑制TNF-α、IL-6的表达和髓过氧化物酶活性。苏木精、伊红染色和PCR结果显示，在肺动脉高压(PH)为70%的大鼠中，GE表现出肝保护作用，腹腔注射GE可通过提高TNF-α和IL-6的表达水平促进肝组织再生。同时，GE显著抑制血清ALT水平，调节肝细胞功能恢复。GE是一种天然化合物，可以显著促进肝脏再生，在PH模型大鼠中注射GE 100 mg/kg。在机制上，GE增加NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表达水平，抑制HSP27、HSP60蛋白表达水平。通过腹腔注射50 mg/kg GE可部分恢复h2o2诱导的氧化应激模型大鼠的氧化性肝损伤。其机制是通过GE调节H2O2引起的丙二醛和谷胱甘肽的变化，并抑制肝脏过氧化氢酶活性。

(5)、护心效应

GE可减轻AD模型小鼠的高脂血症，降低冠心病的发生率。GE通过下调HMGCR和抑制脂肪生成来降低血脂。GE抑制LCAT，降低胆固醇酯水平。同时，GE处理可提高C反应蛋白的活性。GE保护心血管系统免受高血脂对身体的伤害。特别是，GE治疗降低血浆中总胆固醇和总甘油三酯的产生，并抑制肝脏脂肪酸、总脂质和非皂化脂质的生物合成。GE通过增加LDL mRNA和VLDL受体mRNA增加血清LDL摄取。最后，GE抑制甘油三酯的合成，降低脂肪酸合成。多年来，GE作为治疗高脂肪饮食引起的内皮细胞功能障碍的候选药物，引起了人们的关注。此外，GE可下调血清硫代巴比妥酸反应性物质和主动脉ROS的产生。GE可通过抑制主动脉中NOX-2的表达，保护高脂饮食诱导的血管内皮功能障碍。GE抑制ROS水平，减少心肌缺血-再灌注过程中的损伤，促进心肌细胞功能和活力。在新生大鼠心室心肌细胞中，GE可降低内源性ROS的产生，并对pAMPK水平产生正向调节，同时降低pERK1/2水平(pAMPK和pERK1/2是调节细胞存活的关键因素)。可见，GE对心肌细胞具有保护作用。GE通过抑制氧化应激和提高氧化应激标志物8-异前列腺素对糖尿病致心功能障碍具有心脏保护作用。

(6)、神经保护效应

在ACR诱导的果蝇神经损伤模型中，GE表现出神经保护作用，ACR引起的死亡率明显降低。GE补充可减轻acr诱导的氧化应激、线粒体功能障碍和神经毒性。其机制是随着解毒酶活性的增加而恢复谷胱甘肽和总硫醇水平。此外，GE与姜黄素同时给药对胆碱能功能有负作用，乙酰胆碱酯酶活性降低。帕金森病是指中枢神经系统长期退行性疾病，影响运动系统。在MPTP诱导的帕金森病(PD)小鼠模型中，GE预处理对PD引起的神经系统损伤具有保护作用。GE口服可通过增加酪氨酸羟化酶免疫反应性表达和降低α-突触核蛋白(synuclein)表达来改善神经肌肉功能障碍。GE可减轻mptp诱导的PD小鼠模型的运动行为和神经营养因子不足。另一项研究表明，在MPTP诱导的PD小鼠模型中，给药GE可调节Bcl-2/Bax比值，抑制细胞色素c和caspase-9的表达，从而减轻神经变性和运动紊乱。细胞色素c与心磷脂结合，释放出线粒体并引发细胞凋亡。Caspase-9是一种启动凋亡通路的酶。GE对转基因PD模型果蝇PD临床症状有抑制作用。GE通过降低GSH含量、增加蛋白质羰基含量、LPO和GST活性来调节氧化应激。GE显著抑制α-突触核蛋白表达，导致果蝇PD临床症状减弱。在脊髓损伤大鼠中，GE可通过给药减轻神经痛和功能损害。GE对NeuN阳性细胞有正向作用，但抑制损伤区胶质纤维酸性蛋白的表达，降低半胱天冬酶(caspase-3)的活性。此外，本研究还发现，GE处理可降低急性脊髓损伤(SCI)大鼠丙二醛和3-硝基酪氨酸水平，促进核因子红系2相关因子2和血红素加氧酶1蛋白表达，降低iNOS表达。综上所述，GE对脊髓损伤恢复有积极作用，可减轻神经性疼痛。因此，GE是治疗脊髓损伤的候选药物。

(7)、抗糖尿病效应

糖尿病是一种代谢紊乱，表现为高血糖水平，并可能导致各种并发症。在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中，GE可用于治疗糖尿病，GE给药45 d可降低血糖和血红蛋白HbA1C，并可恢复胰岛素反应。许多参与葡萄糖生产和利用的酶的活性被恢复，导致碳水化合物代谢的改善和葡萄糖稳态的恢复。在链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型的另一项研究显示,GE治疗对糖尿病神经病变有保护作用,提高了感觉和运动功能减少酶的活动(例如,复合物I - III,琥珀酸脱氢酶,和柠檬酸合成酶)在坐骨神经细胞溶质和选定的大脑区域。GE能降低胞质钙水平和乙酰胆碱酯酶活性。同时，GE可以抑制羰基和亚硝酸盐蛋白。GE可通过抑制氧化应激和降低高血糖来减轻糖尿病引起的另一并发症，即糖尿病引起的心功能障碍。GE治疗可提高心脏收缩功能，恢复高血糖所致心脏舒张功能。此外，GE通过阻止8-异前列腺素的增加来显著抑制氧化应激。GE可减轻糖尿病或多发性硬化(MS)小鼠的血管反应性损伤，即GE以剂量依赖的方式改善糖尿病或MS暴露于甲乙二醛引起的血管过度收缩。该研究进一步证明，GE预孵育可改善血管收缩。此外，GE对电压依赖和受体介导的钙通道引起的血管收缩也有抑制作用。GE通过阻断这些钙通道减少受损血管的反应。

(8)、其他效应

在哺乳动物模型中，GE对哇吧因(ouabain)诱发的心律失常有抗心律失常作用。GE通过下调心脏收缩力来减轻哇吧因引起的心律失常。GE阻断了瞬时外向钾(K+)电流(59.7%)、非失活钾(39.2%)和内向整流钾(33.7%)，使动作电位持续时间增加了50%。GE还能降低左室压(83%)和心率(16.5%)。GE可使哇吧因诱发的心律失常起病时间延长128%，静息张力降低30%。

GE对胃和十二指肠粘膜有良好的抗溃疡活性。GE灌胃后，7.50 mg/kg GE可诱导GSH含量增加，髓过氧化物酶水平降低。此外，GE可使缺血/再灌注诱导的十二指肠溃疡损伤减少71%，半胱胺诱导的十二指肠溃疡减少68%。GE通过增强内源性前列腺素和一氧化氮途径等保护因子的活性来保护胃和十二指肠粘膜。这种保护机制还包括增加具有抗氧化特性的粘液分泌。GE增加降钙素基因相关肽的释放。GE对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎损伤有保护作用。具体而言，GE治疗TNBS诱导的大鼠结肠炎11天，临床症状(如体重减轻、结肠水肿、溃疡面积和结肠/脾脏质量指数)有所改善。GE和/或柳氮磺胺吡啶可抑制大鼠结肠炎模型中一氧化氮和脂质过氧化物水平升高，恢复大鼠抗氧化活性。在分子水平上，GE通过降低半胱胺天冬酶caspase-3、细胞间黏附分子-1和髓过氧化物酶的水平，抑制细胞凋亡和炎症细胞浸润。细胞间粘附分子-1是一种跨膜蛋白，能够稳定细胞间的相互作用，促进白细胞内皮细胞的转运。髓过氧化物酶氧化降低细胞凋亡和炎症的抑制。相反，GE的抗炎作用则与下调结肠前列腺素E2和IL-1β含量有关。

GE口服3周后对小鼠CUMS模型表现出类似抗抑郁作用，并可显著缩短小鼠悬尾静止时间。更特别的是，GE降低慢性不可预测轻度应激(CUMS)诱导的促炎因子IL-1β水平，从而改善抑郁行为。GE处理对NF-κB通路的激活有抑制作用。此外，GE调节了核苷酸结合和包含3个炎症小体的寡聚结构域样受体家族pyrin结构域的表达。GE治疗(100mg /kg b.w)可通过抑制转录因子NF-κB的表达，从而阻碍组织重塑，从而减轻动脉粥样硬化诱导的组织纤维化。NF-κB的弱表达可减轻氧化应激和炎症反应，对组织纤维具有保护作用。

GE可以通过杀死阴道毛滴虫来治疗阴道毛滴虫。GE破坏核膜和细胞核，导致染色质积累，细胞质中出现大量空泡。核糖体减少，细胞器解体，细胞膜受损。有趣的是，GE并没有表现出时间依赖性的抑制作用。

GE给药100或200 mg/kg可减轻卵清蛋白致敏模型大鼠的过敏性哮喘。研究表明，GE对支气管肺泡灌洗液中人嗜酸细胞激活趋化因子(eotaxin)水平及嗜酸性粒细胞浸润有抑制作用。即GE干预降低了支气管肺泡灌洗液中辅助型T细胞2(TH2)细胞因子，但刺激了辅助型T细胞1(TH1)细胞因子干扰素。此外，GE促进了核转录相关因子(Nrf2)蛋白的表达，并强化了Nrf2定向的抗氧化途径(如谷氨酸-半胱氨酸连接酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽-S 转移酶)。GE还增加了GSH的产量。在实验小鼠模型中，GE在炎症引起的疼痛后表现出抗伤害性感受活性。抗伤害性的活动是由于周围神经兴奋性的降低。行为试验表明，GE处理可减少醋酸引起的扭体次数。此外，GE可通过调节谷氨酸神经传递减少小鼠舔爪时间。GE治疗可通过抑制神经递质和炎症产生介质来减轻疼痛。GE对急性乙醇诱导的溃疡和慢性乙酸诱导的溃疡也有胃保护和胃愈合作用。

最近，从天然产品中提取的纯化合物被认为是有潜力的补充和替代药物，用于治疗各种疾病。一般来说，单一化合物可以靶向DNA、mRNA、蛋白质，甚至是microRNA。近几十年来，越来越多的证据表明，GE是一种纯植物化合物，无不良反应，主要通过调节蛋白表达发挥多种活性，有望成为治疗多种疾病的新型候选药物。GE对癌细胞的细胞毒性作用表明，GE可以治疗癌症，降低癌症患者的死亡率。GE的抗炎和氧化作用表明GE具有保护器官损伤和治疗溃疡性结肠炎的作用。GE的抗真菌活性表明其对真菌感染有一定的保护作用。GE的抗糖尿病作用说明GE具有治疗糖尿病的作用。GE的抗伤害感受活性表明GE可以作为一种镇痛药用于临床试验。然而，GE的抗癌作用还需要在更多的动物模型中进行体内研究，并在随后的人类患者中进行研究，以证实GE对恶性肿瘤的抑制作用。此外，值得探讨其药理作用的分子基础(如抗菌和抗心律失常活性)。缺乏有关GE的明确靶标的信息将是反对GE在临床试验中应用的一个原因。

2、香叶醇的抗肿瘤作用:调节肿瘤信号通路(综述)

香叶醇是一种膳食单萜醇，存在于芳香植物的精油中。迄今为止，实验证据支持香叶醇对乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌等不同类型的癌症有治疗或预防作用，并揭示了其药理作用的机制基础。此外，香叶醇使肿瘤细胞对常用的化疗药物敏感。香叶醇控制多种代表肿瘤特征的信号分子和通路;香叶醇的这些作用抑制了肿瘤细胞获得抗肿瘤药物适应性耐药性的能力。在这篇综述中，我们强调香叶醇是一种很有前途的化合物或化学基团，可用于开发一种安全有效的多靶点抗癌药物。我们总结了香叶醇对癌细胞靶分子和通路的影响。本文综述了香叶醇研究面临的挑战和前景，以及香叶醇在未来临床研究中的应用。

图3 香叶醇对癌症的多重作用

香叶醇已被发现对多种癌症有效，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、肾癌和口腔癌(图2)。本文总结了香叶醇对各种癌症的治疗作用的分子机制。在癌症的特征中，使复制的永生和抵抗细胞死亡似乎是香叶醇最主要的目标。然而，需要强调的是，这可能是研究偏好或发表偏好:例如，香叶醇是否影响避免免疫破坏或激活入侵和转移尚未报道。给出了香叶醇在体外(细胞培养)和体内(异种移植或化学致癌模型)的有效剂量范围。

图4 对香叶醇敏感的癌症类型

参考文献

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