生物合成香料的化学组成、可持续性和天然性

Mathilde Lecourt and Sylvain Antoniotti*

Université Côte d’Azur, CNRS

Institut de Chimie de Nice

Parc Valrose, 06108 Nice cedex 2, France.

E-mail: sylvain.antoniotti@univ-cotedazur.fr

摘要：白色生物技术已出现在生物化学制造过程中，以提供满足社会对天然、环保负责和可持续材料新兴趣的香料成分。因此，在这些主题上开展了激烈的研发活动，导致科技论文和专利申请报告了生物催化、代谢工程、合成生物学、生物合成阐明、基因编辑和克隆以及分析化学中最先进方法的组合。在这篇小型综述中，我们从过去6年的科学文章和专利调查中挑选了一系列新颖的生物技术工艺和成分，并从化学、可持续性和自然性方面进行了分析。一方面，对代谢工程进行分类，并允许精油替代物或单分子成分的生物技术合成，另一方面，通过对天然复杂物质的化学成分进行特定和选择性的酶改性，对其化学组成进行修改。

自2000年以来，出现了许多涉及生物催化的方法，以从数量或质量上改善香料中使用的精油和天然提取物。在这方面，主要使用纤维素酶、果胶酶和糖苷酶对植物材料进行预处理以提高提取或蒸馏产量，以促进挥发性分子从细胞隔层中释放。随着范式的重大转变，一些作者开始研究在后处理过程中直接对天然复合物混合物（如精油和天然提取物）使用生物催化，而化学家通常倾向于对纯物质使用生物催化。[1]然而，该领域的范围和复杂性最近有所增加。不仅在前处理和后处理方法中使用了新的酶，而且在工业中发现并实施了新的生物技术和工艺。这就是新类型成分的诞生，例如通过代谢工程获得的生物技术成分，无论是作为生物生产的精油还是纯化合物。它们是在生物反应器中由来自金合欢基二磷酸或葡萄糖等简单碳源的重组微生物产生的。[2] 因此，有高度的生物资源（一般高达100%），并与其传统的自然对应物密切相关。随着过去二十年来分子生物学的进步和许多物种基因组的测序，现在可以从野生天然来源（细菌、真菌、植物、动物等）中选择编码所需酶的基因，并将其转移到重组生物体中，通常为大肠杆菌或曲霉属。。如果多个编码不同酶的基因被转移，宿主的代谢可以被修改，从而产生相对大量的有价值的产品，其化学复杂性取决于组装的生物合成步骤的数量。代谢途径，有时来自不同物种，可以混合或重建，使生物合成完全或部分可以从简单的前体进行。最后，基因可以可以随机或选择性地进行修改，以提高生物工艺的性能：产量、体积生产率、对映体选择性、底物范围、温度耐受性等…

代谢工程与一类新的配料

在本节中，我们将查阅有关使用重组生物体的科学文献和许多专利，这些利用重组生物表达基因编码植物中涉及生物合成气味分子的酶，主要是萜烯类和萜类化合物，但不仅仅是萜类。这些经过改性的有机体可以用来生产精油等效物或单分子。

新型天然复合混合物

广藿香Pogostemon cablin

广藿香油主要成分的生物合成途径已被深入研究，可能最重要的发现是，尽管广藿香精油中存在化学多样性（大部分为倍半萜烃），[3]实际上有少量萜烯合成酶在起作用，并占这种多样性的重要部分。[4] 特别是，发现了编码多功能倍半萜合酶的单一广藿香醇合酶cDNA，可从大肠杆菌中异源表达，通过his标记技术纯化，并用于以金合欢基、香叶基和橙花基二磷酸为底物的生物催化反应。如果(E,E)-金合欢基二磷酸（FPP）被环化为(E,E)-吉马二烯基阳离子和愈创木酰阳离子，则形成了广藿香精油中的几种重要倍半萜，如（-）-广藿香醇、塞舌尔烯、α-、β-和γ-广藿香烯、α-愈创木烯和α-布藜烯（dguaiene）（方案1）。

方案1.一次起始环化反应所得倍半萜烃的化学多样性。氢化物位移可以是1,2-或1,3-位移。W-M代表Wagner-Meerwein。

因此，使用单一的天然起始材料，如(E,E)-金合欢基二磷酸，可以生产广藿香精油倍半萜烯和倍半萜的混合物，从而进入一类与蒸馏成分具有化学和感官相似性的新型生物技术成分。

瑞士F&F公司Firmenich&Cie提交了多项专利，成分Clearwood®于2014年推出，是一种相当于广藿香精油的“纯净”产品，[6]通过可持续工艺获得，具有供应稳定性的优势。[7] 其天然等级受到质疑，[8]这不仅是因为在获得珍贵倍半萜烯混合物的过程中使用了转基因生物，还因为存在广藿香醇乙醚，该物质未列入广藿香精油130种已公布的成分中，之前在自然界中也未被鉴定。[9]

同样，表达广藿香醇合成酶变体的重组大肠杆菌菌株已成功用于从(E,E)-金合欢基二磷酸生产广藿香醇和一些相关倍半萜。[10] 观察到广藿香精油化合物，但有趣的是，还使用(2Z,6E)-和(2E,6Z)-金合欢基二磷酸测试了酶反应的立体特异性。前者主要提供α-和γ-古芸烯和大香叶烯B，后者提供未知的倍半萜烯（C15H24）和蠕虫大香叶烷。两者都不能转化为广藿香醇，即C2-C3和C6-C7位的碳碳双键不同立体化学导致了E,E异构体以外的其他碳离子中间体。对于香叶基和橙花基二磷酸，形成柠檬烯、α和去磷酸化萜烯醇的混合物。

Akigalawood®是最近与广藿香油合作推出的另一种新型生物技术成分。这一种目前是奇华顿的专属配料。[11] 专利中明确提到它是一种含有莎草奥酮的材料。[12]莎草奥酮是一种有气味的倍半萜类物质，存在于多种天然产品中，尤其是红葡萄酒中，具有辛辣、木香的嗅觉感受。[13] 已阐明了葡萄中α-愈创木烯的生物合成，并鉴定了相关基因。[14]

奇华顿最近的一项专利申请中提到，利用表达葡萄和广藿香倍半萜合成酶的重组微生物从金合欢基二磷酸生产α-愈创木烯和莎草奥酮，以及沉香属（agarwood）的氧化酶。[15] 该专利提到微生物可以在体内从糖中生产金合欢基二磷酸，但该特定点未在所有权中列出。在另一系列专利中，提出了一种酶法从α-愈创木烯和α-布藜烯中提取莎草奥醇的方法。[16] 它基于漆酶的使用，在存在或不存在化学介质（例如1-羟基苯并三唑）的情况下，并特别指出起始的倍半萜烯可以被广藿香精油的轻馏分所取代，这些轻馏分通常含有不同比例的α、β和δ-愈创木烯、塞舌尔烯和β、δ-广藿香烯。考虑到漆酶的已知反应性，通过α-愈创木烯的直接烯丙基氧化形成莎草奥醇后，很可能在其他氧化产物中也会获得莎草奥酮（方案2）。[17]

银杏生物工程公司最近提交的一项专利申请描述了通过使用由稀有或灭绝植物（如野木槿属、大花白杨属、长毛锦鸡儿属、托叶锦鸡儿属、虎杖属，和温特迪亚狭叶属）核酸序列组装而成的嵌合萜烯合成酶，形成倍半萜烯和倍半萜类化合物，包括愈创木烯及其衍生物。[18]

方案二. 将α-愈创木烯和α-布藜烯转化为莎草奥醇和莎草奥酮。

檀香木（檀香属）

檀香油是另一种重要的木本天然成分，它是通过水蒸气蒸馏檀香木心而获得的。东印度的品质来源于檀香。檀香通常产于印度尼西亚和斯里兰卡，最近在西澳大利亚北部的种植园中也有种植。[19] 檀香油主要由倍半萜烯醇组成，其中(Z)-α-檀香醇和（Z）-β-檀香醇占80-90%。公认这些檀香醇也是檀香香气的主要贡献物质，归因于(+)-(Z)-α-檀香醇和(-)-(Z)-β-檀香醇对映体。最近的生物合成研究揭示了一种常见的倍半萜合酶在檀香属植物中的作用，它可以将金合欢基二磷酸转化为α-和β-檀香烯、反式β-香柠檬烯、表-β-檀香烯和(Z)-β-金合欢烯。[20] 通过P450单加氧酶对α-和β-檀香烯的前-(Z)甲基进行化学选择性羟基化，形成檀香的芳香倍半萜醇。[21]通过在重组细胞中克隆这些基因，可以工业化实施发酵过程，以提供2020年5月推出的Dreamwood®配料（方案3）。[22]

方案3. 由檀香属植物倍半萜合酶（SS）将金合欢基二磷酸生物转化为α-和β-檀香烯混合物，然后通过P450单加氧酶进行化学选择性羟基化。

重组生物产生的纯分子

降龙涎醚Ambrox

降龙涎醚是一种倍半萜类化合物，有许多商标名（Ambroxide®、Ambroxan®、Ambrofix®、Ambermox®、Ambermor®、Ambrox®super）。这是动物原料龙涎香的气味原理，龙涎香是抹香鲸（Physetter macrocephalus）的一种病理性分泌物。

开发了可行的合成路线，来避免道德、经济和供应问题。二萜二醇-雪松酚的半合成已建立，该化合物是制造鼠尾草精油（Salvia sclarea）的副产品。然而，由于鼠尾草精油的稳定和适度消费以及降龙涎醚的大量和日益增加的使用，这种耦合制造工艺不能满足对雪松醇的需求。通过生物合成克隆鼠尾草中的双（香叶基）二磷盐所涉及的两种酶后，产生共表达成团泛球菌和双（香叶基）二磷盐以及两种二萜合成酶的工程可获得大肠杆菌菌株（方案4）。[23]因此，从30 g/L甘油作为碳源开始，形成高达1.5 g/L的雪松醇，以及15%的13-表-香紫苏醇。随后进行了进一步的优化研究，包括代谢工程。[24]

方案4. 双（香叶基）二磷盐制备的香叶醇和降龙涎醚。

同样，也可以从表达烟草（Nicotiana glutinosa）的赖百当醇合成酶和香紫苏醇合成酶的重组微生物中生产香紫苏醇，并通过各种已知反应进一步转化为降龙涎醚。[25]

通过(E)-β-金合欢烯得到龙涎呋喃Ambrofix®

生物技术公司Amyris成功开发了利用改性酵母的生物技术制造工艺，生物基(E)-β-金合欢烯已成为一种商品化学品。在酿酒酵母中，(E)-β-金合欢烯通过黄花蒿金合欢烯合酶的异源表达由金合欢基二磷酸(FPP)产生。可接受的生产力要求金合欢烯合酶的异源表达和内源性甲羟戊酸途径酶的过度表达，以持续向酵母提供金合欢基二磷酸(FPP)。从培养液中分离出来的高浓度(E)-β-金合欢烯可被酿酒酵母所耐受，从而具有良好的生产力（对于100 g葡萄糖，高达23.8 g（(E)-β-金合欢烯）。[26](E)-β-金合欢烯因此可以通过末端双键的化学选择性和立体特异性环丙烷化，然后在水中通过Bronsted酸催化开环，分两步化学转化为(E,E)-均金合欢醇。[28](E,E)-均金合欢醇然后通过角鲨烯-霍普烯环化酶（SHC）酶环化为(-)-龙涎呋喃(Ambrofix®)，该酶可由微生物分离或异源表达（方案5）。[29]可以通过随机诱变优化产自酸乳杆菌的SHC，表达SHC变体的大肠杆菌菌株，使高达188 g/L(E,E)-均金合欢醇在SDS作为表面活性剂存在的最小72小时内转化。[30]

方案5.(E,E)-均金合欢醇通过角鲨烯-霍普烯环化酶（SHC）环化成(-)-龙涎呋喃。

同样，巴斯夫的一项专利提到了一种均金合欢醇龙涎香烷环化酶，它可以从柠檬醛中得到(-)-降龙涎醚®。[31]

龙涎缩醛(amber oxepin)（又名amberketal）商标为Z11®[32]，在生物技术香料成分组合中是独一无二的，因为它最初是50年代发现的一种人工成分，当时进行大量的合成工作来完成的龙涎香致香分子。龙涎缩醛可从香紫苏醇、泪杉醇或香紫苏醇氧化物中发酵得到，然后经过清洁氧化和缩醛生成。因此，它是以生物为基础的，过程是可持续的，但不能被认为是自然的。

深冬烯Zizaene

香根草精油是通过对海地、印度尼西亚、巴西、留尼汪岛或斯里兰卡的香根草进行水蒸馏而获得的，是一种珍贵的天然成分，具有木香、壤香、琥珀香的香气。分析化学家认为它是使用的香料中最复杂的天然物质之一。[33]香根草精油中的几种气味影响成分具有共同的深冬烷骨架，例如深冬酮、深冬醇、深冬-3-醇、和表-2-深冬烯-6(13)-烯-3-酮，见（方案6）。[34]

参与香根草中的(+)-深冬烯萜烯合酶已与甲羟戊酸盐途径相关的基因一起转移到重组大肠杆菌中。[35]因此，可以提出将葡萄糖的工程化全细胞生物转化直接转化为(+)-深冬烯。改性大肠杆菌菌株在两相DNB发酵液/异辛烷中进行发酵，并在优化条件下输送高达25 mg/L(+)-深冬烯（由10%的β-菖蒲二烯形成），初始进料为5 g/L葡萄糖。

最近获得了一项专利，可通过发酵进一步经过传统有机合成得到5-表-β-香根草酮和相关致香成分，从而获得豆腐柴螺二烯（一种螺旋二烯倍半萜）。[36] β-香根草酮是一种具有螺癸烷骨架的成分，是香根草精油香气中的一种贡献成分，具有果香和木香香气。

方案6. 来自参考文献[34]，香根草精油中发现的具有深冬烷骨架的香气影响分子

诺卡酮Nootkatone

含氧倍半萜诺卡酮是香根草和柑橘精油的一种成分，在葡萄柚香气方面起着重要作用，通常与乙酸香根草酯有关。[34]巴伦西亚橙（Citrus x sinensis Valencia）精油中的倍半萜碳氢化合物瓦伦烯可通过化学选择性氧化得到诺卡酮。一个编码瓦伦烯合成酶的基因可在重组细菌细胞中异源表达，并允许通过浓度高达356 g/L的金合欢醇二磷酸从碳源（如葡萄糖）生产瓦伦烯。[37]（生物）化学氧化可将瓦伦烯转化为诺卡酮，已知酶反应可选择性地提供所需的异构体（方案7）。[38]

最近，月桂烯等单萜烯烃也吸引了生物技术公司的兴趣。[39]从罗勒属植物和香叶基二磷酸盐中克隆出一种月桂烯合酶，从冬青栎、大冷杉、金鱼草、拟南芥、粗山羊草属植物、石蒜科六出花或欧洲云杉中克隆出一种香叶基二磷酸合酶，并在微生物重组有机体中表达，以产生月桂烯，以及其他萜烯，如α-和γ-萜烯，来自碳源，如单糖（如葡萄糖）、双糖（如蔗糖）或不可发酵碳源（甘油）。虽然月桂烯本身在嗅觉上并不引人关注，但生物基月桂烯可以转化为各种有价值的产品，从而部分或完全生物基化。

方案7. 从葡萄糖到诺卡酮的生物催化途径。

在另一项专利申请中声称，用编码整个甲羟戊酸途径的基因和所选萜烯合酶转化的重组细胞可将乙酰辅酶A转化为香茅醛和香茅醇。[40]

麝香酮Muscone

除萜烯类外，还利用重组生物制备了麝香酮等大环化合物，动物原料麝香、麝香酮和麝香酮的气味原理。[41]L-异亮氨酸被用作前体，为甲基取代的不对称碳原子提供了正确的绝对构型。在转氨酶的作用下，L-异亮氨酸转化为(S)-2-氧代戊酸-3-甲酯。

转酮酶活性传递(S)-2-甲基丁醛，进一步氧化为(S)-2-甲基丁酸，硫酯化为(S)-2-甲基丁酸辅酶A。

然后，后者通过脂肪酸合成酶结合到(S)-反异脂肪酸生物合成中，导致14、16或18个碳原子链。末端位置的氧化产生相应的二元酸，进一步转化为其二元酸辅酶A并环化为麝香酮，可能通过环缩合/水解/脱羧（方案8）。

方案8. (R)-麝香酮的多步生物催化合成。

(Z)-3-己烯-1-醇(Z)-hex-3-en-1-ol

草青香气中的典型致香分子为(Z)-3-己烯-1-醇。开发了一种从亚麻酸（来自大豆粉）中提取13-脂氧合酶（LOX）和13-过氧化氢裂解酶（HPL）的生物技术方法，以获得(Z)-3-己烯-1-醛，进一步还原为(Z)-3-己烯-1-醇。通过定向进化提高了从番石榴（番石榴）中分离的13-过氧化氢裂解酶的性能。经过四个周期的基因改组和随机突变，预期的产品产量增加了15倍。[42]

檀香醇Santalol

继对桑塔烯合酶的研究（见上文）之后，巴斯夫于2020年7月收购Isobionics后向市场提供了一种可再生的生物技术桑塔洛尔。[43]

食用香料Flavors

由生物技术生产的天然等级的食用香料在市场上存在时间比香水中的日用香料成分要长。

因此，考虑到天然香兰素与合成香兰素相比的市场价格以及供应的不稳定性，生物技术生产的天然香兰素，无论是在全细胞发酵过程中还是在分离酶中，仍然是一个热门目标。[44]从天然和可用的起始材料，如阿魏酸[45]、丁香酚[46]、和姜黄素，开发了几种路线。[47]经过多种酶工程的重组微生物现在能够将葡萄糖转化为香兰素和香兰素β-D-葡萄糖苷，后者对微生物毒性较小。[48]其他带有水果香气的天然香料，如呋喃酮（草莓香气）和羟苯基丁酮（覆盆子香气），是最近研究开发可行生物技术路线的重点。

用分离酶优化天然复合物

如果整个细胞过程对于多步合成和明显的从头合成特别有效，当只需要一个反应来转化现成的起始材料时，分离酶可能是更好的选择。固定化技术有很多种，酶可以附着在几乎任何类型的载体上（有机、矿物、疏水、亲水、天然、合成、磁性……），允许其回收和再循环或在连续过程中使用。[51]另一方面，考虑到酶的底物特异性，它们已被用于与天然复合物（NCS）中单一化合物或有限数量的常见化学类别的化合物反应。因此，可以通过对化学成分进行受控、特定和选择性的酶改性来优化天然复合物的性质。

香根草精油Vetiver essential oil

香根草精油（VEO）是一种重要的天然香料原料（见上文）。市场上可以找到几种来源，也可以找到几种特别产物，如具有某些特定嗅觉特征的分子蒸馏馏分、乙酰化衍生物或两者的组合。富含倍半萜醇的粗香根草精油或分馏香根草精油确实可以进行乙酰化反应，以提供各种质量的乙酸香根草酯。乙酸香根草酯是一种仍然属于木香家族的致香成分，但具有琥珀和葡萄柚的香气，壤香较少。

乙酸香根草酯通常是通过在催化剂存在或不存在的情况下，在溶剂中，加热后将香根草精油或香根草精油轻馏分与醋酸酐进行乙酰化而获得，并归类为合成成分。

利用南极洲假丝酵母脂肪酶B的大底物混杂性，以天然乙酸乙酯为溶剂和酰基供体，通过酶乙酰化制备了香根草乙酸酯。[53]在这一过程中，由于所用的酶固定在丙烯酸树脂上，可循环使用12次以上，且活性几乎没有下降，因此获得了非常高的可持续性，使用生物基乙酸乙酯并在蒸发后循环使用，反应在室温下几小时内进行。因此，首次以定量产量和千克规模生产出95%以上的天然乙酸香根草酯。有趣的是，详细全面的GCxGC-MS表明，该反应与伯倍半萜醇发生化学选择性反应，留下的仲醇和叔醇大部分保持不变。

橡苔净油Oakmoss absolute

橡苔净油是地衣橡苔(Evernia prunastri)的溶剂提取物，也是一种天然原料，近一个世纪以来，在素心兰和馥奇香韵中一直用于制作精细香料。[54]橡苔净油主要由单芳香化合物和缩酚酸类化合物组成，含有少量接触性过敏原苔黑醛和氯化苔黑醛。2017年8月2日欧盟（EU）委员会第2017/1410号条例规定，自2021 8月23日起，不得在欧盟市场上提供含有这些物质的化妆品。[11]

根据我们之前对丁香酚的研究，我们开发了一种基于过氧化物酶的策略，专门从橡苔净油中去苔黑醛和氯化苔黑醛。[56]连续过程中的反应是，两种芳香醛在pH为9的条件下通过过氧化氢进行Dakin氧化，然后在同一罐中通过辣根过氧化物酶HRP催化产生的邻苯三酚衍生物进行氧化偶联（方案9）。在这些氧化条件下，提出了一种由酶氧化开始的级联反应，以解释所形成产物的复杂性。[56a]该产品为水溶性产品，可通过液-液萃取简单地从净油中去除。

结果显示，改良后的橡苔净油中的苔黑醛和氯化苔黑醛含量仅为ppm。通过对56人的小组进行三角测试进行感官分析，结果表明，在99%置信水平下，无苔黑醛的净油从嗅觉角度来看，与真实净油没有显著差异。

方案9. 苔黑醛氧化为5-甲基邻苯三酚，通过HRP触发的氧化级联反应生成稠合二聚体。

可持续性和天然性

生物催化是“自然”可持续的。[57]这不仅是因为反应是在水中进行的（而且在下游加工过程中有时需要溶剂来收集产品），而且是在接近室温的温度下进行的，还有许多其他方面的原因。考虑到著名的12条原则所指的绿色和可持续化学的4个主要项目，[58]可以列出以下可持续性应用生物催化的资产：

废物预防

-高选择性，仅提供所需产品（副产品较少）；

-高对映选择性，能够仅提供活性立体异构体，包括对映体重要的情况。这在芳香化学中尤其重要，因为手性很重要，可能会对气味分子的性质产生定性和定量的影响；[59]

-节约型，生物催化过程在添加剂、活化剂、保护基团等方面的有限要求，主要归功于酶的高度特异性；

-天然等同分子的生物降解性，其降解生物化学级联已经存在或很容易被活生物体激活。

资源

-使用的酶是稳定的可再生生物催化剂，而不是石化化学试剂，因此消耗资源，有时保质期有限；

-当估计生物量的50%由碳水化合物组成时，葡萄糖可以用作碳源；

-通常从天然基质或生物基质开始。

安全

-水作为一种不易燃、无毒的溶剂，不存在放大的风险。然而，工业废水在排放前需要进行处理，主要是为了去除微生物病原体和重金属。

-很少需要外部安全；

-除过敏性外，在处理过程中或接触时，酶不被视为有害物质；

-无需特殊安全工艺的高压/高温、自燃或含能材料。

有限的监督

-使用生物技术方法去除被标记为健康问题的特定管制化合物可以提高投放市场的产品的安全性。

有力的节制

-室温工艺，意味着没有加热或冷却，这在工业上是昂贵的操作。

度量标准

用单一指标衡量所有这些因素和影响并非易事。一般来说，考虑同质的影响组，并以相对方法而非绝对方法比较成分或过程，更方便、更具洞察力。[61]一些倡议在行业内蓬勃发展，以在其活动中实施和衡量可持续性，或多或少侧重于与绿色化学直接相关的概念。法国Mane et fils公司在2010年初开发了绿色运动指标[62]，该指标基于0-100分制的对制造成分的健康、安全和环境影响的评估。

在法国，创新集群PASS（现为Innov'Alliance）于2018年与香料行业的12家公司建立了生态责任成分标签（ERI-360）。[63]通过对农业和制造过程以及社会方面的分析，可以将标签归因于不同程度的生态责任。2018年，德之馨开发了产品可持续性记分卡，以评估其解决方案的可持续性[64]和IFF“迈向循环未来”计划。[65]

2019年，奇华顿启动了“五碳之路”(FiveCarbon PathÔ)，作为“明天感”计划的一部分，旨在增加可再生碳的使用，提高合成中的碳效率，最大限度地提高可生物降解碳，使用高抗冲击材料提高“每碳气味比”，并使用来自侧流的向上循环的碳。[66]

继2018年推出“生态气味指南”(EcoScent Compass)之后，芬美意公司宣布于2020年6月推出“生态成分指南”(EcoComponent Compass)，这是一种新的专有工具，用于即时评估芳香分子的可再生碳、生物降解性和绿色化学。[67]

社会

绿色化学的十二项原则并没有真正解决社会影响，除了作为安全问题在全球范围内解决的健康问题。生物多样性可能因大量消耗特定的植物或动物资源而受到威胁。如果出于道德原因，动物源性成分如今很少使用，那么一些珍贵的有气味的木材，在过去几十年中被大量开发，现在已被置于国际公约（如CITES）的保护之下，以避免其灭绝。消费者可能对其生活方式的这些类型的影响很敏感。

代谢工程和合成生物学等新技术对非洲或其他地方发展中国家财富的影响是一些非政府组织关注的问题。[68]例如，香草种植和出口是马达加斯加的重要经济资产，2018年占全球香草总市场的62%。香精香料行业的大多数大公司在可持续发展计划中都考虑到了这一点，以同时提高农民收入和农业实践。2020年夏季，IFRA和IOFI发布了IFRA-IOFI可持续发展宪章。[69]

经济可行性

与传统工艺相比，白色生物技术工艺的经济可行性问题是合理的，尤其是在产品浓度和生产率较低的情况下，并且在评估其工业实施情况时始终至关重要。[70]

对于商品化学品，销售价格取决于原油价格的变化，[71]对于包括香料成分在内的精细化学品，则取决于关键中间体的短缺问题。[72]

如果我们考虑工业生物技术可行性的一般方面，我们可以大致按增值过程递减顺序确定3类化学品：原料药、精细化学品、中间体和商品。在过去二十年中，工业上越来越多地实施生物技术工艺，最终产生了非常有价值的手性原料药，如西他列汀[73]（在优化的最终工艺中，酶可以耐受200g/L浓度的底物），总收率提高（13 %）和生产力（53 %）与化学过程（过渡金属基不对称催化）相比。研究了生物基商品的最低售价（MSP），并确定与传统的石化生产工艺相比，有效量≥45g/L可降低生产成本、能耗和温室气体排放。[74]

在香精成分的特殊情况下，它取决于成分和策略，当一种成分可以保持受控状态时（非商用，仅用于拥有它的香料公司的香水成分中，并用作识别标志）。在某些特定情况下，它还取决于天然成分价格的变化。

天然性

从孟德尔的人工植物杂交[75]到代谢工程和分子工具的基因选择和编辑[76]，我们应该如何根据科学输入定义自然性？这些领域正在迅速扩展，通过实施组学、硅模拟和深度学习算法，加快生物成分的选择、组装和协调，以实现从廉价元素来源生物合成有价值的化学品。另一方面，消费者认为精油是高度天然的物质，尽管在潮湿条件下100°C加热萜烯是进行水合、脱水和异构化反应等的合适方式。人工的定义更简单：在自然界中从未见过，因此是由人类大脑设计的。然而，如果一种化合物后来在自然界中被发现，那么它的人工状态可能会发生变化。自然界中相同的分子应该享有特殊的地位，因为它们在代谢组中的存在具有进化的合理性，并且因为自然界知道如何处理这些分子，并最终处理这些分子。

自然界中未知但在涉及转基因的发酵过程中产生的分子的状态仍然是一个悬而未决的问题。尽管经过转基因改性，但转基因生物仍然是活的有机体，其任何代谢产物都应被视为天然产物。Clearwood®和Akigalawood®等成分是临界物质的很好例子，可以它们的自然性被证明。前者由转基因活生物体制成，但产生了自然界其他地方从未见过的代谢物；后者是一种人造成分，使用酶从天然原料制备而成，虽然天然，但几乎不应将其视为活的生物体。由于具有几乎无限的能力来改变细菌宿主的代谢，这最终意味着任何分子都应该是白色生物技术“天然”制造的，因此“天然分子”一词将失去意义。挤压柑橘类水果并闻其气味可能是闻到真正天然气味的最可靠方法。

观点

生物技术工艺在香料行业的应用以及最近推出的香料成分的成功无疑表明，该领域在未来将继续增长。这些方法不仅积极平衡了世界偏远地区生产的原材料供应问题，有时还受到外部因素（气候变化、自然灾害、政治变化、短缺……）的影响，但这些工艺也符合对可持续成分和工艺日益增长的需求。如果这些高科技的基因科学操作似乎保留给大公司，那么用于转移、表达和纯化的基因编辑工具和配件的普及必将在不久的将来允许在该领域得到更大的应用。专门从事这类活动的小公司也在这方面与F&F公司建立了合资企业。

在Gingko生物工程提交的上述专利中，通过选择稀有或已灭绝植物DNA中的部分基因构建了嵌合萜烯合成酶。[18] 这种方法可能导致前所未有的生物合成步骤组合，从而产生新的倍半萜结构或倍半萜衍生物的原始混合物。

然而，转基因生物的问题对某些企业和产品仍然很敏感，一些终端消费者不愿意接触转基因生物或通过使用转基因生物获得的产品，有时对实际发生的事情缺乏了解。此外，在环境中意外释放的转基因生物可能会对生态系统产生无法控制的影响。这个问题必将影响代谢工程和合成生物学领域的未来。另一种解决方案是使用野生酶，即使研发和开发阶段仍然可以使用异源表达产生的酶，并使用外部方法而不是基因操作来达到目标反应性：底物滥交、催化滥交和媒介滥交，研究实验室已经研究了多年。[52, 77]

生物技术可以与更好地理解人类嗅觉系统一起使用，通过刺激大约400个人类嗅觉受体来重建自然香气特征。[78]

考虑到自然性的难以定义，在未来可能仅限于未加工物质，因此不应低估监管机构在这一领域的影响。